Gentherapie kan bescherming bieden tegen ALS- en SMA-gerelateerde celdood

Onderzoekers van het Karolinska Institutet in Zweden en de Universiteit van Milaan in Italië hebben een gen in menselijke neuronen geïdentificeerd dat bescherming biedt tegen de degeneratie van motorneuronen bij de dodelijke ziekten ALS en SMA. Gentherapie in diermodellen van deze ziekten bleek bescherming te bieden tegen celdood en de levensverwachting te verhogen. De studie is gepubliceerd in het eminente tijdschrift Acta Neuropathologica.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en spinale musculaire atrofie (SMA) zijn dodelijke ziekten die worden gekenmerkt door een geleidelijk verlies van motorneuronen. Aangezien deze neuronen alle vrijwillige spieren in het lichaam aansturen, leidt dit verlies tot spieratrofie, zwakte en verlamming. Sommige motorneuronen zijn echter gevoeliger dan andere, zodat die in het ruggenmerg bijvoorbeeld uiterst gevoelig zijn voor degeneratie, terwijl de oculaire motorneuronen in de hersenstam, die we gebruiken om onze ogen te bewegen, zeer resistent zijn.

Onderzoekers van het Karolinska Institutet en de Universiteit van Milaan hebben nu een gen geïdentificeerd, Synaptotagmin 13 (SYT13), dat relatief overvloedig aanwezig is in resistente oculomotorische neuronen bij muizen, ratten en mensen in vergelijking met de gevoelige motorneuronen in het ruggenmerg. SYT13 codeert voor (geeft aanleiding tot) een eiwit dat behoort tot een groep membraaneiwitten.

In experimenten met menselijke motorneuronen gevormd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) afkomstig van ALS- en SMA-patiënten, konden de onderzoekers aantonen dat de introductie van SYT13 de cellen beschermt tegen degeneratie door het verminderen van endoplasmatisch reticulum (ER) stress en het blokkeren van geprogrammeerde celdood. Het gen had een beschermend effect ongeacht de genetische oorzaken van de ziekten.

“Dit is uiterst nuttig vanuit een therapeutisch perspectief, aangezien de mechanismen achter neuronaal verlies grotendeels onbekend zijn in 90 procent van alle ALS-patiënten en kunnen verschillen van individu tot individu,” zegt Eva Hedlund, onderzoeker aan het Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, en een van de senior auteurs van de studie.

Door gentherapie-experimenten uit te voeren in diermodellen van ALS en SMA, kon het team vervolgens aantonen dat het inbrengen van SYT13 gevoelige motorneuronen behoedt voor degeneratie bij beide ziekten. De behandelde muizen leefden ook tot 50 procent langer in het geval van SMA en 14 procent langer in het geval van ALS.

“Onze resultaten suggereren dat SYT13 een zeer veelbelovende gentherapiekandidaat is voor patiënten met motorische neuronziekte,” zegt Monica Nizzardo, onderzoeker van het Centro Dino Ferrari, Universiteit van Milaan, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, en eerste auteur van de studie.

Er zijn momenteel geen effectieve behandelingen voor ALS en de oorzaken zijn alleen bekend bij de 10 procent van de patiënten die zich presenteren met een familiair erfelijke ziekte. SMA daarentegen wordt veroorzaakt door mutaties in een gen genaamd survival motor neuron 1 (SMN1). Twee nieuwe SMA-therapieën gericht op SMN1 zijn onlangs goedgekeurd met zeer veelbelovende resultaten, maar de voordelen variëren afhankelijk van het tijdstip van behandeling en de mate van ziekte-ernst.

“Nieuwe aanvullende behandelingen voor SMA en een vorm van therapie die alle patiënten met ALS helpt, ongeacht de pathogenese, zijn nodig,” zegt Stefania Corti, onderzoeker van het Centro Dino Ferrari, Universiteit van Milaan, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, en de andere senior auteur van de studie.

“We zullen blijven zoeken naar aanvullende factoren die uniek zijn voor resistente motorneuronen, en zo meer potentiële therapeutische doelen identificeren,” zegt Eva Hedlund.

Het onderzoek werd gefinancierd door het Gezamenlijk Programma Neurodegeneratieve Ziekten (JPND) van de EU, de Thierry Latran Foundation, de Zweedse Onderzoeksraad, de Söderberg Foundation, de Åhlén Foundation, de Birgit Backmark endowment voor ALS-onderzoek aan het Karolinska Institutet ter nagedachtenis aan Hans en Nils Backmark, de Ulla-Carin Lindquist Stichting voor ALS-onderzoek, het Björklund Fonds, de Zweedse Vereniging voor Medisch Onderzoek, de Cariplo Stichting, het Italiaanse Ministerie van Volksgezondheid,Telethon, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico en Karolinska Institutet.