Het syndroom van Abernethy bij Sloveense kinderen: Five case reports and review of literature

De eerste case-serie van 19 patiënten werd in 1997 in de literatuur gerapporteerd door Howard en Davenport. Het aantal gerapporteerde gevallen neemt echter toe. In 2013 identificeerden Sokollik et al 316 gepubliceerde gevallen en tot 2019 waren er meer dan 310 gevallen van alleen het extrahepatische type van CPSS gepubliceerd. Gedurende een periode van 15 jaar (2004-2019) werden vijf kinderen gediagnosticeerd met een CPSS in het Universitair Kinderziekenhuis in Ljubljana. Twee van onze patiënten hadden een intrahepatische CPSS en drie hadden een extrahepatische CPSS – een verhouding van 2:3 die zeer vergelijkbaar is met bestaande rapporten. Onder de kinderen met extrahepatische CPSS hadden echter twee van onze patiënten type 1A en één patiënt type 1B extrahepatische CPSS, wat afwijkt van een recente observationele, internationale studie van Baiges et al, die ontdekten dat type 1A extrahepatische CPSS het zeldzaamst waren en slechts 11% van alle extrahepatische CPSS in hun serie vertegenwoordigden.

Bij onze patiënten was de gemiddelde leeftijd bij diagnose vier jaar (range van minder dan 1 maand tot 14 jaar), wat aanzienlijk later is dan werd gerapporteerd door Kim et al, die beschreef dat zeven van de tien kinderen werden gediagnosticeerd op een leeftijd jonger dan 1 maand, maar in overeenstemming met een grotere serie door Sokolik et al, waarin 66% van de patiënten werden gediagnosticeerd voor de leeftijd van 12 jaar. Eén van onze patiënten was vrouwelijk; de anderen waren mannelijk. In tegenstelling daarmee is er geen duidelijk mannelijk of vrouwelijk overwicht in patiënten met CPSS gemeld in de literatuur, met 56% mannen en 44% vrouwen, maar intrahepatische shunts werden eerder gemeld vaker voor te komen bij mannelijke patiënten.

CPSS, vooral type 2 extrahepatische shunts, komen vaak voor in combinatie met andere aangeboren misvormingen, wat ook gold voor vier van de vijf beschreven patiënten. Twee patiënten hadden congenitale malformaties van de perifere vasculatuur: De patiënt met een intrahepatische CPSS had een vasculaire malformatie op de linkerschouder en de patiënt met type 1A extrahepatische CPSS had een vasculaire malformatie op zijn rechterbeen, gediagnosticeerd als Klippel-Trénaunay syndroom. Het meisje met type 1B extrahepatische CPSS werd geboren met ASD type secundum en de tweede beschreven patiënte had een congenitaal duodenaal membraan. Terwijl congenitale cardiale afwijkingen bij 20%-30% van de CPSS-patiënten worden gevonden, is de associatie met het Klippel-Trénaunay-syndroom, die feitelijk de aanwijzing was voor de ontdekking van CPSS bij een van onze patiënten, zelden beschreven.

De klinische kenmerken van CPSS kunnen op grond van hun pathofysiologie in verschillende typen worden verdeeld.

Deficiënte voeding van de lever door een gebrek aan doorbloeding kan intra-uteriene groeirestrictie veroorzaken. Intra-uteriene groeibeperking treft tot 50% van de kinderen met CPSS, maar was slechts bij één van onze patiënten aanwezig, bij wie het gebrek aan portale veneuze bloedstroom ook anoxisch-ischemische neonatale cholestase veroorzaakte. Neonatale cholestase kan deel uitmaken van het klinische beeld en is beschreven in 24 van de 265 klinische gevallen van CPSS. Bovendien was het in 10 van deze gevallen een initieel presenterend teken dat aanleiding gaf tot verdere diagnostische werkzaamheden, vergelijkbaar met ons geval. Het zoeken naar CPSS moet daarom deel uitmaken van de neonatale cholestase work-up.

Door de omleiding van metabolieten en vasoactieve mediatoren van het splanchnische veneuze systeem direct naar de systemische circulatie, kunnen het galactosegehalte en de ammoniak in het bloed verhoogd zijn en kunnen portosystemische encefalopathie, hepatopulmonair syndroom of pulmonale arteriële hypertensie met congestief hartfalen ontstaan. Bij twee van onze patiënten werd neonatale hypergalactosemie met normale enzymactiviteiten vastgesteld. Volgens de gepubliceerde literatuur komt hypergalactosemie voor bij tot 70% van de pasgeborenen met CPSS en omgekeerd – uit gegevens blijkt dat ongeveer 60% van de pasgeborenen met persisterende galactosemie zonder enzymdeficiënties CPSS hebben. Een CPSS kan ook leiden tot hyperammonemie, aanwezig bij alle patiënten uit onze case-serie op één na, evenals portosystemische encefalopathie, met een spectrum van verschillende neurologische manifestaties – van episoden van lethargie of prikkelbaarheid met agitatie, tot verstandelijke handicap en gedragsproblemen. Typisch voor portosystemische encefalopathie, maar soms ontdekt met portosystemische shunting alleen, zijn trage golven op het EEG, waarvan een minimale graad aanwezig was bij één patiënt tijdens zijn kindertijd, terwijl zijn hyperammonemie goed onder controle was met conservatieve behandeling, en een hoge signaalintensiteit in de globus pallidus op hersen-MRI, aanwezig op het moment van diagnose bij twee van onze patiënten. Deze verandering wordt verondersteld verband te houden met hypermanganesemie. Takama et al rapporteerden eerder een geval van een 1 jaar en 7 maanden oud meisje met twee intrahepatische portosystemische shunts, die hypermanganesemie en abnormale globus pallidus hyperintensiteit had, die verdween na de behandeling met een rechter hepatectomie. Een andere veel voorkomende complicatie van CPSS is porto-pulmonale arteriële hypertensie, die kan voorkomen bij kinderen van alle leeftijden en met alle anatomische types van shunt en die vaak een eerste presenterende sing van CPSS kan zijn, zoals wij beschreven in casus nummer 3. Omdat dit kan leiden tot rechterhartfalen en de dood, is screening door middel van klinische anamnese, lichamelijk onderzoek en echocardiografie noodzakelijk bij alle kinderen met CPSS, en significante porto-pulmonale hypertensie is een van de indicaties voor chirurgische behandeling van CPSS.

Eén van onze patiënten (casus 4) begon ook hypoglykemische episodes te ervaren toen hij vier jaar oud was, wat een van de zeldzamere klinische complicaties van CPSS is en meestal beschreven is bij pasgeborenen, bij wie het klinisch zeer ernstig en persistent kan zijn en waarschijnlijk te wijten is aan hyperinsulinisme door verminderde leverafbraak van insuline. In ons geval reageerde de patiënt goed op een verhoogde orale glucose-inname.

Bij CPSS is er bovendien een verhoogde incidentie van goedaardige en kwaadaardige leverlaesies, die verband zouden houden met een verminderde perfusie van leverweefsel met portaalbloed en een gelijktijdige verhoogde arteriële bloedstroom in de lever. Goedaardige levertumoren waren aanwezig bij twee patiënten met extrahepatische CPSS uit onze serie. Bij een van hen werd de CPSS incidenteel gevonden tijdens diagnostische work-up voor tumorvorming in de rechter leverkwab, die werd uitgevoerd vanwege verhoogde leverenzymen. De andere patiënt met neonataal gediagnosticeerde CPSS (casus 4) had sinds de pasgeboren periode verhoogde alfa-foetoproteïneniveaus en had meerdere tumorformaties, die op US werden waargenomen toen hij vier jaar oud was. Aangezien deze veranderingen stabiel waren en het US uiterlijk hadden van regeneratieve knobbeltjes, was invasieve behandeling tot nu toe niet nodig. Beide patiënten worden nog steeds periodiek onderzocht om mogelijke kwaadaardige veranderingen op te sporen.

Wij presenteren ook twee ongebruikelijke complicaties van CPSS, namelijk gastro-intestinale bloedingen in de bovenkaak en osteoporose.

De eerste patiënt presenteerde zich met ernstige, recidiverende gastro-intestinale bloedingen, wat een zeldzame klinische manifestatie van CPSS is. Gastro-intestinale bloedingen bij CPSS werden eerder gemeld in 2015 door Gong et al, die zes patiënten beschreven die zich aanvankelijk presenteerden met bloedingen uit het lagere maagdarmkanaal en die allemaal superieure rectale vene en colonvarices bleken te hebben als gevolg van een extrahepatische shunt die portaal bloed afvoerde naar de iliacale vene via de inferieure mesenteriale vene. Dit werd ook gemeld als het meest voorkomende type CPSS geassocieerd met gastro-intestinale bloedingen door Kobayashi et al, die de klinische kenmerken van 136 gepubliceerde gevallen van extrahepatische CPSS bekeken, waarvan 8% geassocieerd was met gastro-intestinale bloedingen. In tegenstelling tot de meest gerapporteerde associatie van gastro-intestinale bloedingen met extrahepatische CPSS, had de patiënt die wij beschrijven een intrahepatische CPSS tussen de linker poortader en de linker leverader. Hij presenteerde zich met melena, wat erop wijst dat de bloeding van hogere gastro-intestinale oorsprong was en niet te wijten aan rectale of colonvarices, zoals beschreven door Gong et al. Van de eerder gepubliceerde gevallen van CPSS met gastro-intestinale bloeding, had slechts één patiënt, beschreven door Alomari et al, een intrahepatische CPSS, zoals onze patiënt. Zij stelden dat de bloeding werd veroorzaakt door omleiding van de mesenteriale bloedstroom uit de darm, wat resulteerde in relatieve intestinale mucosale ischemie, met diffuse erosieve veranderingen in de darm. Bij onze patiënt werd een prominente submucosale vasculatuur van de maag (consistent met hypertensieve gastropathie) gezien twee jaar na zijn eerste presentatie, toen de abdominale CT met contrast ook een vergrote veneuze plexus bij het maagantrum liet zien. Deze bevinding is echter enigszins ongewoon, omdat portale hypertensie zich normaal niet ontwikkelt bij CPSS, omdat het bloed gemakkelijk door de shunt stroomt.

Osteoporose was aanwezig bij twee van onze patiënten: Bij een 14-jarig meisje was ernstige osteoporose het eerste klinische teken van CPSS, en bij een jongen werd osteoporose ontdekt 4 jaar nadat hij de diagnose CPSS had gekregen (casus 4). Het is bekend dat een cholestatische leverziekte vaak gepaard gaat met leverosteodystrofie, maar voor zover wij weten is de correlatie tussen osteoporose en CPSS nog niet eerder onderzocht. Ernstige osteoporose werd gemeld bij een 17-jarige patiënt met extrahepatische CPSS en verschillende andere bijkomende afwijkingen in een case-serie door Ponziani et al, maar deze associatie is niet verder onderzocht. In studies over leverosteodystrofie wordt echter verondersteld dat, naast leverfunctiestoornissen, portale bloedstroomafwijkingen en malabsorptie kunnen bijdragen aan de pathogenese. van der Merwe et al toonden aan dat portosystemische shunting een belangrijke pathogene factor is die botverlies bij ratten veroorzaakt, maar dit pathofysiologische mechanisme is nog niet bij mensen bestudeerd. Afwijkingen in het vitamine D-metabolisme of vitamine D-deficiëntie kunnen ook een rol spelen bij de ontwikkeling van osteoporose bij CPSS. Het meisje met ernstige osteoporose (casus 5) bleek 25-OH vitamine D te hebben, op de ondergrens van normaal en bij de jongen uit casus 4 ontwikkelde zich osteoporose ondanks vitamine D3 suppletie. Andere patiënten uit onze serie hadden ook tekorten aan vitamine D, evenals andere vetoplosbare vitaminen en krijgen regelmatig vervangingstherapie. Dit onderstreept het belang van het controleren van de niveaus van vetoplosbare vitaminen bij patiënten met CPSS. Er zijn tot nu toe geen klinische rapporten geweest die dit onderwerp belichtten, met uitzondering van coagulopathie die tot uiting kwam in verlengde protrombinetijd, die beschreven werd bij 31 van 77 patiënten die beoordeeld werden door Bernard e.a. en bij 2 van 3 patiënten uit een case serie door Fu e.a. Onder onze patiënten werd coagulopathie die reageerde op vervanging van vitamine K vastgesteld bij drie kinderen. Een mogelijk mechanisme voor tekorten aan vetoplosbare vitaminen bij CPSS zou een verstoring kunnen zijn van de enterohepatische circulatie van galzuren als gevolg van het omzeilen van de lever door intestinaal bloed. Anoxisch-ischemische cholestase als gevolg van onderperfusie van de lever zou ook een rol kunnen spelen.

Wat de behandeling betreft, is occlusie van CPSS type 1 in de meeste gevallen niet mogelijk, omdat de shunt de enige mogelijke afvoerweg is voor bloed uit de mesenteriale en splenaire venen, hetgeen het best kan worden aangetoond met portografie na occlusie van de shunt. De enige behandelingsmogelijkheid voor patiënten zonder intrahepatische poortader die ernstige complicaties ontwikkelen, is derhalve levertransplantatie, die werd uitgevoerd bij de patiënt met ernstige porto-pulmonale hypertensie uit onze case-serie, bij wie een totale afwezigheid van de intrahepatische poortader werd bevestigd met wigge venografie. De twee andere patiënten met extrahepatische CPSS zijn klinisch stabiel en staan nog niet op de actieve levertransplantatielijst. Dit is in overeenstemming met de rapporten van Sokollik et al en Knirsch et al, die verschillende patiënten beschreven die in goede klinische conditie verkeren bij symptomatische behandeling. Het is echter belangrijk op te merken dat wij bij deze twee patiënten geen portografie hebben verricht en dat daarom mogelijk niet het juiste subtype van de misvorming is geïdentificeerd.

Nadat bevestigd is dat het intrahepatische poortsysteem intact is, kan een gedeeltelijke CPSS worden afgesloten door chirurgische ligatie of percutaan door een interventieradioloog, zoals met succes werd uitgevoerd in onze eerste casus, bij wie de biopsie normaal leverweefsel toonde met venulen aanwezig in de portale triaden

Stabilisatie en regressie van de pulmonale, neurologische, cardiale en vasculaire complicaties kan worden verwacht na levertransplantatie of resolutie van de shunt. Jain e.a. meldden bijvoorbeeld een duidelijke verbetering van klinische verschijnselen, symptomen en laboratoriumwaarden bij alle vijf patiënten met extrahepatische CPSS type 2 die een shunt ligatie ondergingen en volledige sluiting van de shunt stabiliseerde of verminderde zelfs de pulmonale arteriële druk bij twee van de patiënten uit een case-serie van Kirsch e.a. Orthotope levertransplantatie heeft vergelijkbare goede resultaten, zoals gerapporteerd door Xiang e.a. In onze serie ontdekten wij een verbetering van hypertensieve gastropathie bij de eerste patiënt uit onze case-serie. Bij de patiënt die een levertransplantatie onderging, verbeterde de pulmonale hypertensie niet significant, althans niet op lange termijn.

In het tweede kind van onze patiënten, bij wie een intrahepatische shunt werd ontdekt in de neonatale periode, werd spontane regressie waargenomen en, volgens de gepubliceerde literatuur, zal de shunt waarschijnlijk met de tijd sluiten.

De voornaamste beperkingen van onze studie zijn de relatief kleine steekproefgrootte als gevolg van de zeldzaamheid van de aandoening en de grootte van ons centrum, en de retrospectieve gegevensanalyse waarbij de kwaliteit van de gegevens afhangt van de nauwkeurigheid van de medische dossiers en de omvang van de diagnostische workup. Omdat de diagnose op verschillende tijdstippen werd gesteld tijdens de periode van 15 jaar, waren de duur van de follow-up en de leeftijd aan het einde van de studie variabel. Een andere mogelijke beperking is het eerder genoemde gebrek aan beeldvorming van het portale veneuze systeem door middel van portografie, wat kan hebben geleid tot diagnostische fouten bij sommige van onze patiënten.