Identificatie van BATF-doelgenen die cruciaal zijn voor zijn functie in immuunreacties

Abstract

BATF, een immuun-specifieke AP-1 transcriptiefactor, functioneert samen met IRF4 en JUNB om genen te reguleren die belangrijk zijn voor de klasse-switch recombinatie (CSR) van antilichamen in B-cellen en voor de functionele differentiatie van verschillende CD4+ T helper (Th) subsets, waaronder Th2-, Th9-, Th17- en Tfh-cellen. BatfΔZ/ΔZ(KO) muizen vertonen fenotypes die rechtstreeks verband houden met tekortkomingen in de hierboven genoemde celtypes. In een poging om de veranderingen in genexpressie te bepalen die verantwoordelijk zijn voor deze fenotypes, werd RNA-seq uitgevoerd om transcripten te profileren in KO versus WT muis B-cellen. Bio-informatische analyses identificeerden 47 genen waarvan de transcripten over- of ondervertegenwoordigd waren in de afwezigheid van BATF. Veel van de transcripten die verkeerd gereguleerd werden in KO B-cellen werden ook verkeerd gereguleerd in KO T-cellen, wat suggereert dat deze genen gemeenschappelijke moleculaire doelwitten zijn van BATF transcriptionele activiteit. Retrovirale gemedieerde re-expressie van BATF in de KO cellen resulteerde in de juiste regulatie van deze doelgenen. Bovendien waren BATF gereconstitueerde KO B-cellen in staat om CSR te ondergaan en naïeve CD4+ T-cellen die BATF re-expresseerden konden gedifferentieerd worden in Th2 en Th17 subsets. Onze huidige inspanningen gebruiken deze reddingsstrategie met retrovirussen die BATF eiwitten uitdrukken, aangepast voor hun DNA binding, dimerisatie en transcriptionele eigenschappen, om de moleculaire parameters beter te begrijpen die bepalen hoe BATF genensets in B cellen en T cellen reguleert. Ons doel op lange termijn is om de regulatie van BATF te exploiteren voor in vivo strategieën om ontstekingen en auto-immuunziekten te beheersen.