Immuunregulatie en Antitumor Effect van TIM-1
Abstract
T-cellen spelen een belangrijke rol in antitumor immuniteit, en het T-cel immunoglobuline domein en het mucine domein proteïne-1 (TIM-1) op zijn oppervlak, als een costimulatoir molecuul, heeft een sterk regulerend effect op T-cellen. TIM-1 kan de type 1 immuunrespons van tumorvereniging reguleren en versterken. Daarom kunnen TIM-1 costimulatoire pathways een veelbelovend therapeutisch doelwit zijn in toekomstige tumorimmunotherapie. Dit overzicht beschrijft de immuunregulatie en het antitumor effect van TIM-1.
1. Inleiding
Immuunsuppressie is een belangrijke factor voor immuunontwijking van tumor. In het algemeen hebben de immuunsystemen van tumorpatiënten vaak overmatig remmende functies, die worden geïnduceerd door regulatoire T-cellen (Tregs), myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSCs), of de secretie van immunosuppressieve cytokines, zoals tumorgroeifactor-β (TGF-β) en interleukine-10 (IL-10). Deze omstandigheden vormen een uiterst gunstig micromilieu voor tumorprogressie. Daarom is het belangrijk om nieuwe doelen te vinden voor het omkeren van immunosuppressie microenvironment.
De identificatie van nieuwe klassen van costimulatoire moleculen biedt nieuwe opwindende mogelijkheden voor het induceren en verbeteren van effectieve endogene immuunrespons tegen kanker. TIM-1, een belangrijk lid en costimulatoir molecuul in de T-cel immunoglobuline mucine (TIM) familie, komt tot expressie op het oppervlak van T-cellen. Het kan de activering en proliferatie van T-cellen en de secretie van cytokines bevorderen, die een cruciale rol spelen in de immuniteit tegen tumoren. Onze voorlopige studies hebben aangetoond dat TIM-1 een nieuwe kandidaat tumor therapeutische costimulatoire molecule zou kunnen zijn, omdat het rechtstreeks de functies van CD8+ T cellen en/of NK cellen kan versterken, alsook de tumor micro-omgeving kan veranderen voor een meer doeltreffende antitumor immuunrespons (data niet aangetoond). Dit overzicht probeert te beschrijven hoe TIM-1 de immuunfunctie reguleert en deelneemt aan antitumor immuunreacties en illustreert het mechanisme van immuunregulatie.
2. Structuur en basisfunctie van TIM-1
In de mens zijn er drie leden (TIM-1, TIM-3, en TIM-4) gelokaliseerd in de menselijke chromosoom 5q33.2 regio. Bij de muis bestaat de TIM-familie uit acht leden (TIM’s 1-8) die in de 11B1.1-regio van het chromosoom liggen. De genen van de menselijke en de muis TIM-familie zijn in hoge mate homoloog. Net als andere TIM-leden lijkt TIM-1 qua structuur op het type 1-membraaneiwit, dat bestaat uit een N-terminaal Cys-rijk immunoglobuline variabel- (IgV-) domein, een mucine-achtig domein, een transmembraandomein, en een intracellulaire staart . De intracellulaire staart van TIM-1 bevat tyrosine fosforylatie motieven die betrokken zijn bij het transmembraan signaal.
De expressie van menselijk TIM-1 werd voor het eerst gedetecteerd in beschadigde nieren en kreeg de naam human kidney injury molecule-1 (KIM-1) . Eerdere studies hebben aangetoond dat in vivo TIM-1 genmutaties in mens en muis geassocieerd zijn met sommige allergische ziekten . Abnormale expressie van TIM-1 is gerelateerd aan sommige auto-immuunziekten. De laatste jaren is uit onderzoek gebleken dat TIM-1 voornamelijk tot expressie komt op de oppervlakken van CD4+ T-cellen, CD8+ T-cellen, NK-cellen, macrofagen, DCs, B-cellen en mestcellen. Bovendien werd ook vastgesteld dat TIM-1 tot expressie komt in lymfoïde weefsels en werd bevestigd dat TIM-1 de productie van cytokines kan bevorderen en de door antigenen geïnduceerde immuunrespons van T-cellen kan versterken. Daarom kan TIM-1 een potentiële costimulatoire molecule zijn om de antitumor immuunrespons te versterken.
3. Immuunregulatie van TIM-1
TIM-1 is een zeer efficiënte costimulatoire molecule, die de vorming van CD3-TCR kan versterken met agonistische anti-TIM-1 antilichaam betrokken bij de activering van T-cellen . De voornaamste liganden van TIM-1 zijn TIM-4 en fosfatidylserine (PS) . TIM-4 komt tot expressie op het oppervlak van antigeen presenterende cellen (APC’s) zoals macrofagen en dendritische cellen, en werkt als een endogeen ligand van TIM-1 . TIM-4 kan de activering, proliferatie en cytokineproductie van T-cellen bevorderen door binding aan TIM-1, dat de positieve regulering van T-cellen medieert en de immuunrespons op gang brengt met costimulatoir effect . PS is een ander belangrijk ligand van TIM-1 en kan NKT-cellen activeren door binding aan TIM-1 op het oppervlak van NKT-cellen. Bovendien zijn P-selectine en S-selectine ook potentiële liganden voor TIM-1 en kunnen zij een rol spelen bij ontstekingen en auto-immuunziekten. Deze signaalroute is nauw verbonden met de migratie van Th1 en Th17 cellen in bloedvaten .
De biologische functie van TIM-1 hangt voornamelijk af van lymfocyten. TIM-1 in CD4+ T-cellen kan het activeringssignaal van T-cellen opwaarderen door interactie met de T-celreceptor (TCR), wat het synergetische effect van TIM-1 bevordert. In de immuunregulatie zijn de positieve en negatieve regulatie van TIM-1 essentieel voor het behoud van de immuunhomeostase. De immuunregulatie van TIM-1 hangt voornamelijk af van zijn liganden. Er is gerapporteerd dat agonistische TIM-1 mAbs (kloon 3B3 en kloon 1H8.2) T cel-gemedieerde immuunreacties verhogen, terwijl een antagonistisch antilichaam immuunreacties via regulerende B-cellen remt . Agonistische TIM-1 monoklonale antilichamen kunnen de proliferatie van CD8+ T-cellen in vitro bevorderen en hun biologische functie versterken. De verschillende effecten van agonistische en antagonistische TIM-1 mAbs in vivo kunnen te wijten zijn aan het feit dat verschillende TIM-1 mAbs kwalitatief en kwantitatief verschillende signalen afgeven aan T-cellen en B-cellen. De TIM-1 signalering op B cellen is belangrijk voor het behoud van de normale homeostase van het immuunsysteem en het voorkomen van systemische auto-immuniteit. In CD4+ T-cellen kunnen de TIM-1 moleculen gebonden aan agonistische TIM-1 mAbs of andere agonistische liganden een sterk costimulatiesignaal produceren om T-cellen te activeren, de differentiatie en proliferatie van T-cellen in vivo te bevorderen, de productie van cytokines te activeren, en de antigeen geïnduceerde immuunrespons van T-cellen te versterken. Eerdere studies hebben ontdekt dat de remming van TIM-1 signaal van CD4 + T-cel kan het niveau van witte bloedcellen en de productie van ontstekingsmediatoren te verminderen, die de weefselschade veroorzaakt door overmatige ontstekingsreacties kan verminderen .
De negatieve regulering van immuunfunctie van TIM-1 in B-cellen speelt een sleutelrol bij het voorkomen van immuunafstoting . De remming van TIM-1-Fc signalering remt de differentiatie en functie van CD4+ T cellen en vermindert verder chronische afstotingsreacties . Zhang et al. hebben ontdekt dat de onderdrukking van het TIM-1 signaal in CD4+ T cellen de activiteit van macrofagen kan remmen en de schade van getransplanteerde lever in een muismodel kan verminderen. TIM-1 is ook een sleutelmolecule in de regulatie van immuunafstoting van allogene transplantatie , en functionele deficiëntie van TIM-1 is ook een van de mechanismen van auto-immuunziekten . De expressie van TIM-3 en TIM-1 op het oppervlak van mestcellen in muizen bevordert de secretie van IL-13, IL-6, en IL-4, wat erop wijst dat mestcellen ook de immuunfunctie reguleren via TIM-leden. Studie toonde ook aan dat de remming van het TIM-1 signaal de infiltratie van T cellen in allergische huidweefsels en weefsels van auto-immuunziekten kan verminderen, en deficiëntie van TIM-1 vermindert de incidentie van allergische astma in een muismodel. Daarom kan TIM-1 ook gerelateerd zijn aan het moleculaire mechanisme van allergische ziekten.
4. TIM-1 for Cancer Immunity
Type 1 immuunrespons, gemedieerd door Th1 cellen, cytotoxische T lymfocyten (CTLs), NK cellen, NKT cellen, en gamma delta T cellen, wordt beschouwd als een kritische component van cel-gemedieerde immuniteit tegen tumor. CD8+ T cellen zijn belangrijke T cel subsets in de specifieke immuunrespons. Zij zijn de laatste effectorcellen om tumor te doden en tumorprogressie in vivo te remmen, die op grote schaal worden gebruikt in tumoradoptieve immunotherapie. Bij de mens kan de aanwezigheid van Th1 cellen en CTLs in de tumor een gunstige prognostische indicator zijn. Echter, veel tumor infiltrerende Th1 en CD8+ T cellen zijn in een status van non-responsiviteit als gevolg van lokale en systemische mechanismen van immuunsuppressie in kankerpatiënten en in tumordragende muizen en spelen zelfs een beschermende rol voor de tumor . Het gebrek aan costimulatie van type 1 lymfocyten is het belangrijkste mechanisme dat ten grondslag ligt aan tumor-geïnduceerde immuuntolerantie. Daarom hebben agonistische antilichamen tegen costimulatoire receptoren zoals 4-1BB en CD40 veelbelovende antitumoreffecten aangetoond in verschillende preklinische tumormodellen, die in klinische trials worden geëvalueerd. Het costimulatiesignaal speelt een belangrijke rol in CD8+ T-cellen. In het model van acute nierschade geïnduceerd door cisplatine, kan het blokkeren van TIM-1 signaal het aantal CD8+ T cellen aanzienlijk verminderen en de afscheiding van IFN-γ remmen, wat aangeeft dat TIM-1 costimulatiesignaal het effect van CD8+ T cellen kan versterken .
In de TIM familie, is tot op heden bevestigd dat TIM-3 gerelateerd is aan tumor en gevonden dat de expressie van TIM-3 een belangrijke invloed heeft op tumor micro-omgeving . Er is echter nog veel onbekend over de effecten van tumorimmuniteit van TIM-1. Er zijn slechts enkele artikelen te vinden die gaan over het antitumor effect van TIM-1 , maar er is vastgesteld dat TIM-1 de proliferatie en differentiatie van T-cellen kan bevorderen door binding aan verschillende agonistische liganden . Een studie heeft aangetoond dat TIM-1 tyrosine fosforylering de PI3K adaptors p85 kan rekruteren, die de activering en functie van T-cellen stimuleert. In de tumormicro-omgeving nemen de effectorcellen, zoals CD8+ T-cellen, rechtstreeks deel aan de immuunrespons en kunnen zij de antigeenherkenning, -proliferatie en -differentiatie van andere effectorcellen versterken.
Ligatie van het transmembraaneiwit TIM-1 kan de activering van T-cellen door de PI3K-signaalroute costimuleren. Agonistische antilichamen tegen TIM-1 zijn ook in staat om T-celactivering te induceren zonder aanvullende stimuli; PI3K is een belangrijke factor in het mediëren van TIM-1 signalering. Het is bekend dat de PI3K/Akt/mTOR signaleringsroute een cruciale rol speelt in de regulering van celgroei, proliferatie, en metabolisme. De immuuncellen en tumorcellen wedijveren om energie. De activering van sommige signaalmoleculen die nauw verbonden zijn met het energiemetabolisme regelt de activering, differentiatie en functie van T-cellen en bevordert verder de antigeenherkenning, proliferatie en de differentiatie van T-cellen. Tot nu toe is de PI3K/Akt/mTOR signaleringsroute een doelwit van tumortherapie.
De transcriptiefactor T-bet/Eomes is betrokken bij de regulatie van CD8+ T celfunctie en induceert de differentiatie van CD8+ T cellen tot effector en centrale geheugen T cellen. Het expressieniveau van TIM-1 en T-bet/Eomes heeft belangrijke effecten op de regulering van de biologische functie van T-cellen, en de expressie van T-bet is nauw verbonden met de prognose van tumorpatiënten. Wij hebben 152 gevallen van maagkankerpatiënten geanalyseerd en ontdekten dat de expressie van T-bet nauw samenhangt met de overleving van tumorpatiënten. Het aantal T-bet positieve T-cellen in tumorweefsel heeft een significant effect op de prognose van de patiënten. T-bet/Eomes, dat de activatie en differentiatie van CD8+ T cellen stimuleert, is significant verhoogd in de tumor van de derde dag na radiofrequente ablatie (RFA), en het expressieniveau van TIM-1 in infiltrerende CD8+ T cellen is significant verhoogd. In muizen met een T-bet/Eomes dubbel knockout tumormodel werd vastgesteld dat de expressie van TIM-1 zeer laag is in infiltrerende CD8+ T-cellen die gestimuleerd worden door tumorantigeen, en in wild-type muizen is het significant upgereguleerd (gegevens niet aangetoond). Momenteel wordt TIM-1 geacht de secretie van sommige cytokines zoals IL-4 en IFN-γ te verbeteren. Type 1 immuunrespons van TIM-1-gemedieerde T-celactivering is geassocieerd met tumorimmuniteit via transcriptiefactor T-bet/Eomes en de PI3K-signaalroute (figuur 1).
5. Vooruitzicht
We speculeren dat TIM-1, een nieuw costimulatoir kandidaat molecuul voor tumorbehandeling, niet alleen direct het antitumor effect van CD8+ T cellen en NK cellen versterkt, maar ook de tumor micro-omgeving verandert om een effectievere antitumor immuunrespons te induceren. Als een doelmolecule kan het een goed toepassingsperspectief hebben in klinisch kankeronderzoek. Bovendien kunnen agonistische anti-TIM-1 monoklonale antilichamen of andere liganden de functie van T-cellen verbeteren, CD8+ T-cellen en NK-cellen verhogen, MDSC in tumorweefsel verminderen, en tumorgroei remmen (gegevens niet aangetoond). Het is belangrijk om het werkingsmechanisme te definiëren en te bepalen of CD8+ T cellen en NK cellen het antitumor effect van agonistische TIM-1 mAbs in vivo mediëren. Dit kan een theoretische basis vormen voor de constructie van een nieuw tumortherapie model van TIM-1 signaal interferentie.
Competing Interests
Er zijn geen potentiële concurrerende belangen bekend te maken.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Key Technology R&D Program (nr. 2015BAI12B12) en de National Natural Science Foundation of China (nrs. 81171653, 31428005, 31570877, en 31570908).