Is Azithromycin the First-Choice Macrolide for Treatment of Community-Acquired Pneumonia?

Abstract

Combinatiebehandeling met een β-lactam plus een macrolide kan de uitkomst verbeteren voor oudere patiënten met community-acquired pneumonia (CAP). De prognose en sterftecijfers van oudere patiënten met CAP die ceftriaxon kregen in combinatie met een 3-daagse kuur azitromycine of een 10-daagse kuur claritromycine werden vergeleken in een open-label, prospectieve studie. Van de 896 beoordeelbare patiënten, kregen 220 claritromycine en 383 azitromycine. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot de ernstscore gedefinieerd door de Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) studiegroep; de incidentie van bacteriëmie was ook niet significant verschillend. Bij patiënten die met azitromycine werden behandeld, was de duur van het verblijf in het ziekenhuis echter korter (gemiddeld ± SD, 7,4 ± 5 vs. 9,4 ± 7 dagen; P < .01) en was het sterftecijfer lager (3,6% vs. 7,2%; P < .05), vergeleken met de patiënten die met claritromycine werden behandeld. Er zou een verschil kunnen zijn in het resultaat voor patiënten met CAP afhankelijk van de gebruikte macrolide. Een kortere behandelingskuur met azitromycine kan resulteren in een betere therapietrouw.

Community-acquired pneumonia (CAP) is de meest voorkomende infectieziekte die ziekenhuisopname en daaraan gerelateerde mortaliteit veroorzaakt, vooral onder ouderen in ontwikkelde landen . In sommige medische publicaties is gemeld dat het resultaat voor oudere patiënten (leeftijd,>65 jaar) met CAP kan verbeteren wanneer een macrolide wordt gecombineerd met een tweede- of derde-generatie cefalosporine. Het succes van de macrolide zou te wijten kunnen zijn aan een hoge frequentie van atypische pathogenen die gemengde pneumonieën veroorzaken , maar een intrinsiek anti-inflammatoir effect van deze antimicrobiële middelen zou ook de oorzaak kunnen zijn . Een gunstig effect werd waargenomen wanneer patiënten met longziekten die chronische ontsteking veroorzaken, zoals chronische obstructieve longziekte, panbronchiolitis en bronchiectase, met macroliden werden behandeld.

Erythromycine en claritromycine zijn bekende, veel gebruikte macrolide antibiotica waarvan de belangrijkste bijwerkingen, afhankelijk van de toedieningsweg, irritatie van het spijsverteringskanaal en van de aderen zijn. Azitromycine, een macrolide dat is goedgekeurd voor de behandeling van milde pneumonie, biedt in vergelijking met andere macroliden de potentiële voordelen van een korte toediening en een betere verdraagbaarheid. Hier bekijken we of de toediening van claritromycine of azithromycine een verschil kan maken in termen van verblijfsduur (LOS) en mortaliteit in een cohort van oudere patiënten met CAP die de diagnose kregen in één centrum.

Patiënten en Methoden

Setting. Het Hospital Clínic van Barcelona, Spanje, is een universitair gezondheidscentrum met 900 bedden dat gespecialiseerde medische en chirurgische zorg biedt en is uitgerust met intensivecareafdelingen (ICU’s) en postoperatieve afdelingen.

Patiëntbeschrijving. De huidige studie richt zich op patiënten bij wie CAP werd vastgesteld tijdens de periode van 1 januari 1997 tot 31 januari 2000 en die werden behandeld met ceftriaxon plus azithromycine of met clarithromycine. De LOS werd berekend voor de patiënten die in het ziekenhuis moesten worden opgenomen. De exclusiecriteria waren als volgt: inslikproblemen, voorafgaande antibioticatherapie tegen CAP gedurende ⩾3 dagen, ontslag uit het ziekenhuis of overlijden op dag 1 van opname, en acuut respiratoir falen waarvoor mechanische beademing nodig was.

Definitie van termen. Patiënten werden geacht CAP te hebben indien een nieuw en persisterend infiltraat werd gezien op de thoraxradiografie en indien ⩾3 van de andere 5 standaardcriteria van de American Thoracic Society aanwezig waren : (1) typische klinische bevindingen, (2) leukocytose (leukocytenaantal, >10.000 cellen/μL) of leukopenie (leukocytenaantal, <4000 cellen/μL), (3) purulent sputum (>20 granulocyten per low-power veld), (4) koorts (temperatuur, >38°C), en (5) isolatie van een typisch pathogeen voor longontsteking.

Clinische status of comorbiditeit verwees naar ziekten of therapieën die patiënten kunnen predisponeren voor infectie, afweermechanismen kunnen veranderen, of functionele stoornissen kunnen veroorzaken. Laboratoriumresultaten bij opname in het ziekenhuis werden geëvalueerd en gescoord om de ernst te beoordelen met behulp van de voorspellingsregel uit de Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) cohortstudie. De ernst van CAP werd onderverdeeld in 5 verschillende categorieën of risicogroepen op basis van de belangrijkste variabelen geïdentificeerd in stap 1 van de PORT-regel ontwikkeld door Fine et al. Patiënten met bacteriëmie werden geïdentificeerd om na te gaan of de verdeling van positieve bloedkweekresultaten evenwichtig was in beide behandelingsgroepen.

Follow-up. Alle patiënten werden in eerste instantie bezocht en geëvalueerd op de spoedeisende hulp, waar zij routinematig niet langer dan 24 uur verbleven. Patiënten werden opgenomen of ontslagen op basis van hun lichamelijke toestand, de bevindingen op de röntgenfoto’s en de voorlopige resultaten van laboratoriumtests. Patiënten werden geobserveerd vanaf het moment van diagnose van CAP totdat de herstelcontroles waren voltooid (4-6 weken na ontslag) of totdat in het ziekenhuis of CAP-gerelateerd overlijden optrad. Het overlijden werd beschouwd als gerelateerd aan CAP als het zich voordeed vóór het verdwijnen van symptomen of tekenen of binnen de herstelperiode, als er geen andere verklaring was.

Studieopzet. De studie was open-label, prospectief, en niet gerandomiseerd. Vanaf januari 1997 zijn alle patiënten van ⩾18 jaar bij wie CAP was vastgesteld op de spoedeisende hulpafdeling van ons 900 bedden tellende tertiaire zorgcentrum met universitaire aansluiting onderworpen aan een standaard studieprotocol en prospectief ondervraagd. Volgens dit protocol krijgen de patiënten achtereenvolgens intraveneus ceftriaxon en oraal amoxicilline-clavulanaat, met of zonder een macrolide. Patiënten met CAP voor wie een macrolide geïndiceerd was, kunnen claritromycine of azitromycine krijgen, naar goeddunken van de behandelend arts. Empirische antipseudomonale behandeling (cefepime-amikacine of levofloxacine) werd ingesteld voor patiënten die een kuur van ⩾3 dagen hadden gekregen met de therapie die vermoedelijk werkzaam was tegen de gewone respiratoire flora. Patiënten kregen behandelingskuren van 10-14 dagen.

De toedieningsprocedure van antibiotica, in hetzij de claritromycine of azitromycine groep, was 1000 mg ceftriaxon (na een startdosis van 2000 mg) in 50 mL 0,9% zoutoplossing als een intraveneuze infusie over 15 min eenmaal per dag. Na minimaal 72 uur konden patiënten worden overgeschakeld van intraveneuze naar orale therapie als zij klinische verbetering hadden aangetoond. Na de overschakeling op orale toediening werd amoxicilline-clavulanaat (875/125 mg) 3 maal per dag toegediend. Claritromycine werd geleverd als 500 mg steriel poeder voor reconstitutie in 10 mL steriel water en werd tweemaal per dag gedurende 60 minuten toegediend in 250 mL geschikt verdunningsmiddel. Oraal werd claritromycine toegediend in de vorm van een 500 mg tablet tweemaal per dag gedurende ⩾10 dagen. Azitromycine werd eenmaal daags toegediend in de vorm van een tablet van 500 mg en werd gedurende 3 dagen toegediend. De orale therapieën werden tijdens de ziekenhuisopname onderzocht, maar werden na ontslag zelf toegediend.

Microbiologische methoden. Van zowel febriele als niet-febriele patiënten werden onmiddellijk voor aanvang van de antimicrobiële therapie twee bloedmonsters afgenomen voor kweek. Monsters van sputum en pleuravocht werden routinematig afgenomen wanneer de patiënt expectoreerde of wanneer radiografie toegankelijke pleurale effusie aantoonde. Er werden twee bloedmonsters genomen voor serologisch onderzoek, tegelijk bij opname in het ziekenhuis en binnen de vierde tot de zesde week van de follow-up. De etiologie werd vastgesteld aan de hand van bloedkweken of representatieve kweken van respiratoire monsters, serologische tests en urine-antigeentests die positief waren voor Legionella pneumophila serogroep 1. Gedurende de twee jaar van het onderzoek werden bloedkweken en pleurale vloeistofmonsters verwerkt door een automatisch niet-radiometrisch systeem. Invasieve respiratoire monsters werden altijd verwerkt om conventionele, opportunistische en Legionella-infecties op te sporen. Sputummonsters werden verwerkt volgens een procedure die is vastgesteld door Murray en Washington. Daarom werden alleen Gram-gekleurde monsters met <10 epitheelcellen per high-power field (G4 en G5) gekweekt. De isolaten werden geïdentificeerd volgens de standaardtechnieken. Microbiologische gevoeligheid werd beoordeeld door bepaling van de MIC (volgens de microdilutiemethode), in overeenstemming met de NCCLS-methodologie.

Statistische analyse. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de χ2-test of Fisher’s exact test, indien nodig; continue variabelen werden vergeleken met behulp van de Student’s t-test. Logistische regressieanalyse werd uitgevoerd om de onafhankelijke associatie tussen behandeling met claritromycine of azitromycine en de uitkomstvariabelen (LOS en mortaliteit) te beoordelen, na controle voor potentiële verstorende variabelen (leeftijd, geslacht, of aanwezigheid van bacteriëmie). LOS werd gedichotomiseerd met een cutoff van 7 dagen omdat dit de mediaanwaarde was voor alle patiënten. Alle berekeningen werden uitgevoerd met de 2D en LR programma’s van het statistisch pakket BMDP, release 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Resultaten

Tijdens de studieperiode werden 1278 patiënten behandeld voor CAP op de spoedeisende hulpafdeling. In totaal 382 patiënten (30%) die niet werden beschouwd als patiënten met een ernstige longontsteking (Fine risicoklassen 1 en 2) werden ontslagen van de spoedeisende hulp en poliklinisch behandeld; geen van hen hoefde later te worden opgenomen in het ziekenhuis voor verergering van CAP of falen van de therapie. In totaal werden 896 patiënten (70%) in het ziekenhuis opgenomen. Allen hadden een PORT-score tot 70 punten bij de eerste evaluatie (fijne risicoklasse van ⩾3).

In totaal 683 (76%) van de 896 beoordeelbare patiënten kregen ceftriaxon plus een macrolide. Tachtig (12%) van 683 patiënten werden uitgesloten van de eindanalyse vanwege problemen met opname (5 patiënten ), eerdere ontvangst van antimicrobiële therapie (18 patiënten ), vereiste van mechanische beademing (10 patiënten ), en overlijden binnen de eerste 24 uur na opname (4 patiënten ). De overige 42 patiënten (6,1%) werden uitgesloten omdat zij een andere macrolide dan claritromycine of azitromycine hadden gekregen. Zeshonderd drie patiënten werden onderzocht (67% van de 896 beoordeelden); 220 (36,5%) van hen kregen claritromycine, en 383 (63,5%) kregen azitromycine (figuur 1).

Het aandeel patiënten in elke PORT- of Fine-risicoklasse was voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar (tabel 1). Bij vergelijking van de 2 therapieën hadden de met azitromycine behandelde patiënten een gemiddelde LOS (±SD) van 7,32 ± 5 dagen, terwijl de met claritromycine behandelde patiënten een gemiddelde LOS (±SD) van 9,4 ± 7 dagen hadden (P < .01). Wat de mortaliteit betreft, stierven 14 (3,7%) van de 383 patiënten die azitromycine kregen en 16 (7,3%) van de 220 die claritromycine kregen (P < .05), hoewel de patiënten uit de azitromycinegroep ouder waren dan die uit de claritromycinegroep (gemiddelde leeftijd ± SD, 71,5 ± 17 jaar vs. 65,8 ± 19 jaar; P < .01). Tabel 2 toont de vergelijking van LOS en mortaliteit tussen de behandelingsgroepen met betrekking tot de PORT-ernstigheidscategorieën. Zoals hierboven vermeld, werd de LOS berekend voor die patiënten die ziekenhuisopname nodig hadden (d.w.z. patiënten uit de PORT-risicoklassen 3-5). Voor gehospitaliseerde patiënten die geen IC-opname meer nodig hadden, bleef therapie met azitromycine plus ceftriaxon een significante voorspeller van een goed resultaat (lagere mortaliteit en kortere LOS) na controle voor leeftijd, geslacht en PORT-risicoklasse (tabel 3).

Er waren 32 positieve bloedkweken (14,5%) bij 220 patiënten die claritromycine kregen, en er waren 41 positieve bloedkweken (10,7%) bij 383 patiënten die azitromycine kregen (P = .6). Het aandeel van gevallen van bacteriëmie onder patiënten die overleden was significant hoger dan in de algemene serie (P = .04), maar een vergelijkbare verdeling werd waargenomen tussen de groepen: 5 (36%) van 14 in de azitromycine-groep en 6 (38%) van 16 in de claritromycine-groep (P = .7). Onderzoek van sputummonsters had geholpen om de etiologie vast te stellen voor ∼65% van de patiënten, maar isolaten met de gebruikelijke koloniserende flora kwamen vaak voor in beide groepen (gemiddeld, 58,6%), zelfs na het kweken van alleen geschikte sputumvlekken . Serologische testresultaten positief voor enig “atypisch” agens of respiratoir virus stegen 4-voudig voor de basale bepaling in 56 gevallen (25%) uit de claritromycinegroep en in 115 gevallen (30%) uit de azitromycinegroep (P = .6). Gemengde etiologie, gerelateerd aan zowel positieve serologische testresultaten als positieve bloedkweek of respiratoire monsterbevindingen, werd gevonden in 18% van de gevallen. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de verdeling van de etiologie, hetzij pyogeen, hetzij atypisch tussen de groepen (tabel 4).

Discussie

Het huidige rapport toont een verschillend resultaat voor milde CAP bij oudere patiënten wanneer behandeling met ceftriaxon wordt gecombineerd met een 3-daagse kuur azithromycine en een 10-daagse kuur clarithromycine. Beide studiegroepen hadden vergelijkbare ernstscores en etiologische patronen.

Specialisten zullen vaak een macrolide opnemen in de behandeling van milde en ernstige CAP . Of een macrolide nodig is, blijft echter controversieel. Om de waarde van deze antibiotica te beoordelen, is het belangrijk de waarschijnlijkheid van een bacterieel-pyogene versus atypische of gemengde infectie te kennen, maar ook andere aspecten, zoals het ontstekingsremmende effect van macroliden, moeten worden overwogen. Omdat een etiologische diagnose van CAP bij oudere patiënten problematisch is, is de keuze voor een bepaalde antibioticumbehandeling meestal empirisch. Effectieve behandeling van CAP vereist overweging van klinische en praktische antibioticadoseringskwesties en patiëntentrouw, de gevoeligheid en resistentie van mogelijke oorzakelijke pathogenen, en de farmacokinetische basis voor behandeling met macrolide antibiotica.

Er zijn verschillende macrolide middelen beschikbaar voor de behandeling van CAP. Met de beperkingen rond infectie en kolonisatiestatus van een organisme in gedachten, alsook de beperking van het onderzoek van sputummonsters en serologisch onderzoek, kon worden waargenomen dat de geïsoleerde mogelijke pathogenen gevoelig waren voor azithromycine en clarithromycine, met de verwachte uitzondering van L. pneumophila isolaten, die een beter in vitro gevoeligheidsprofiel voor azithromycine hadden. De lage incidenties van L. pneumophila en “invasieve pathogenen” (bacteriëmie) die in beide behandelingsgroepen werden vastgesteld, maken de klinische relevantie van deze bevindingen twijfelachtig. Het hoofddoel van de studie was echter de uitkomst in termen van LOS en mortaliteit te onderzoeken in een intramurale populatie met CAP waarvoor gewoonlijk een klein aantal positieve microbiologische resultaten beschikbaar zou zijn.

Een belangrijke bias van de huidige studie is de beslissing van de behandelende arts om macrolide behandeling toe te wijzen. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het nut van macroliden in combinatie met cefalosporines of andere β-lactamines bij bejaarden met CAP, en het is niet duidelijk waarom het aandeel patiënten met betere uitkomsten die azithromycine kregen hoger was in de huidige studie dan in studies die in de literatuur zijn gerapporteerd. De open-label opzet van de studie maakt selectiebias mogelijk. Artsen zouden geneigd kunnen zijn om vaker azithromycine voor te schrijven aan patiënten met een ogenschijnlijk goede status dan aan ernstig zieke patiënten. De onverwachte voorlopige resultaten met betrekking tot LOS en mortaliteit tussen de groepen waren voor ons aanleiding om deze bevindingen te herzien. Eerst controleerden wij de homogeniteit en de vergelijkbaarheid van de 2 behandelingsarmen (ceftriaxon-claritromycine en ceftriaxon-azithromycine); wij veronderstelden ook dat wij de ernstvariabelen bij presentatie onderschatten of dat wij de aanwezigheid van chronische onderliggende ziekten onderschatten; alle patiënten werden gescoord volgens de PORT-studiegroep. Toen alle patiënten werden geëvalueerd, werd in beide behandelingsgroepen een vergelijkbare verdeling van de ernstscores gevonden.

Omdat onze studie suggereert dat het resultaat voor patiënten met CAP die geen IC-opname vereisen, kan afhangen van de macrolide die met de cefalosporine wordt geassocieerd, moeten enkele bewijzen in overweging worden genomen, als volgt. Ten eerste is het sterftecijfer significant hoger bij oudere patiënten met een milde of ernstige CAP. Bovendien kan het worden veroorzaakt door een aantal verschillende pathogenen , onbekend en niet te onderscheiden op het moment van presentatie , waardoor empirisch gecombineerde therapie raadzaam is. Patiënten met gemengde pneumonie door Streptococcus pneumoniae en Chlamydia pneumoniae bij wie de antimicrobiële therapie alleen gericht was tegen S. pneumoniae hadden een significant langere vertraging in het herstel, vergeleken met patiënten die aanvullend een macrolide kregen .

Ten tweede is het mogelijk dat er een ontstekingsremmend effect bestaat boven op het antimicrobiële profiel van het geneesmiddel dat de vroege uitkomst van CAP zou kunnen beïnvloeden, een rol zou kunnen spelen in het bepalen van de LOS, of uiteindelijk de dood zou kunnen veroorzaken. Van macroliden is aangetoond dat zij invloed hebben op een aantal ontstekingsprocessen, waaronder de migratie van neutrofielen, de oxidatieve uitbarsting in fagocyten en de productie van diverse cytokinen, hoewel de precieze mechanismen niet duidelijk zijn. Deze effecten zijn in verband gebracht met het vermogen van macroliden om zich in zoogdiercellen op te hopen, en in de literatuur worden talrijke voorbeelden beschreven. Uit onze waarnemingen kunnen geen aanvullende conclusies worden getrokken over het ontstekingsremmende effect van azithromycine in vergelijking met clarithromycine, omdat de studie niet op die manier was opgezet. Niettemin is het gunstige resultaat dat werd waargenomen bij 383 patiënten die werden behandeld met azithromycine in combinatie met ceftriaxon bemoedigend genoeg om te veronderstellen dat het een uitstekende keuze is voor de behandeling van patiënten met milde CAP.

Ten derde dringt azithromycine goed door in de lagere luchtwegen . De farmacokinetische kenmerken van azitromycine resulteren in minder frequente toediening en kortere behandelingskuren, vergeleken met erytromycine of claritromycine-bevattende regimes, waardoor een kortere behandeling mogelijk is . De therapietrouw wordt niet alleen beïnvloed door de duur van de therapie, maar ook door de relatief eenvoudige, eenmaal daagse dosering van azitromycine. Een 3-daagse kuur omvat de gebruikelijke periode van ziekenhuisopname voor patiënten met CAP en verzekert therapietrouw en voltooiing van de volledige dosis azithromycine. Bovendien wordt verondersteld dat de therapietrouw aan een claritromycine kuur, die tweemaal per dag gedurende bijna 10 dagen wordt toegediend, varieert, omdat patiënten met CAP vaak op de vijfde dag van hun ziekenhuisopname worden ontslagen (mediaan van 7 dagen ziekenhuisopname in onze serie), zodat de patiënten de claritromycine kuur als poliklinische patiënten beëindigen. Daarentegen is het waarschijnlijk dat de 3-daagse azithromycinekuur wordt voltooid; in onze praktijk is ontslag van patiënten vóór 72 uur uitzonderlijk (patiënten ontslagen van de spoeddienst werden niet opgenomen). Deze veronderstelling ontkracht onze hypothese niet dat azithromycine een betere keuze is.

Vierde, de gemiddelde leeftijd van patiënten behandeld met azithromycine was verrassend hoger dan de gemiddelde leeftijd van patiënten behandeld met clarithromycine (71,5 vs 65,8 jaar; P < .01). Volgens de gepubliceerde waarnemingen van Fine e.a. verhoogt de leeftijd bij ouderen de ernstsscore, omdat verondersteld wordt dat oudere patiënten meer kans hebben op ernstige complicaties of multiorganisch falen. De huidige studie toont indirect aan dat, wanneer er geen andere ernstcriteria of comorbiditeiten in het spel zijn, de uitkomst voor oudere patiënten met milde CAP gunstig is. Niettemin is het herstel vertraagd bij deze patiënten, zoals de mediane LOS van 7 dagen illustreert.

De huidige studie was niet gerandomiseerd of geblindeerd, maar het prospectieve studieprotocol biedt een interessante benadering van empirische strategieën, waarvan het belangrijkste voordeel de toepasbaarheid op oudere patiënten met CAP is. Hoewel deze studie gerandomiseerd was, illustreert de evaluatie van de PORT-score dat de verdeling van de ernst tussen de groepen evenwichtig en vergelijkbaar was. Aangezien gegevens van prospectieve, gerandomiseerde studies de belangrijkste bron van informatie zijn voor op bewijs gebaseerde behandelingsaanbevelingen, concluderen wij dat de hier gepresenteerde resultaten moeten worden gebruikt als springplank voor verdere studies, bij voorkeur gerandomiseerd en aangevuld met de studie van cytokines of aanvullende op ontsteking gebaseerde bepalingen (C-reactief proteïne, pro-calcitonine, en interleukine). Dergelijke studies moeten nauwkeuriger beoordelen of het gebruik van verschillende macroliden bij oudere patiënten die niet ernstig ziek zijn, het resultaat van CAP kan verbeteren en de blootstelling aan en de kosten van antimicrobiële therapieën kan verlagen.