Label: ANTIZOL- fomepizol injectie
Werkingsmechanisme: Antizol® (fomepizol) is een competitieve remmer van alcoholdehydrogenase. Alcoholdehydrogenase katalyseert de oxidatie van ethanol tot acetaldehyde. Alcoholdehydrogenase katalyseert ook de eerste stappen in het metabolisme van ethyleenglycol en methanol tot hun toxische metabolieten.
Ethyleenglycol, het hoofdbestanddeel van de meeste antivries- en koelmiddelen, wordt gemetaboliseerd tot glycoaldehyde, dat opeenvolgende oxidaties ondergaat om glycolaat, glyoxylaat en oxalaat te produceren. Glycolaat en oxalaat zijn de metabolische bijproducten die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabole acidose en de nierschade die bij ethyleenglycoltoxicose worden waargenomen. De dodelijke dosis ethyleenglycol bij mensen is ongeveer 1,4 ml/kg.
Methanol, het hoofdbestanddeel van ruitenwisservloeistof, wordt langzaam gemetaboliseerd via alcoholdehydrogenase tot formaldehyde met daaropvolgende oxidatie via formaldehydede dehydrogenase om mierenzuur te produceren. Mierenzuur is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor de methanolvergiftiging en de visuele stoornissen (bv. verminderd gezichtsvermogen en mogelijk blindheid) die daarmee gepaard gaan. Een dodelijke dosis methanol bij mensen is ongeveer 1-2 mL/kg.
Fomepizole heeft in vitro aangetoond de alcohol dehydrogenase enzymactiviteit te blokkeren in de lever van hond, aap, en mens. De concentratie fomepizol waarbij alcoholdehydrogenase in vitro met 50% wordt geremd, is ongeveer 0,1 μmol/L.
In een studie met honden die een dodelijke dosis ethyleenglycol kregen toegediend, kregen telkens drie dieren fomepizol, ethanol, of werden onbehandeld gelaten (controlegroep). De drie dieren in de onbehandelde groep werden progressief versuft, stierven en stierven. Bij de autopsie bleek dat alle drie de honden ernstige nierschade hadden aan de tubuli. Fomepizol of ethanol, toegediend 3 uur na inname van ethyleenglycol, verminderde de metabole acidose en voorkwam de niertubulaire schade geassocieerd met ethyleenglycol intoxicatie.
Verschillende studies hebben aangetoond dat Antizol® plasmaconcentraties van ongeveer 10μmol/L (0,82 mg/L) bij apen voldoende zijn om het methanolmetabolisme tot formiaat te remmen, dat ook gemedieerd wordt door alcoholdehydrogenase. Op basis van deze resultaten zijn concentraties van Antizol® bij mensen in het bereik van 100 tot 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) nagestreefd om adequate plasmaconcentraties te verzekeren voor de effectieve remming van alcoholdehydrogenase.
In gezonde vrijwilligers verminderden orale doses van Antizol® (10-20 mg/kg) aanzienlijk de eliminatiesnelheid van matige doses ethanol, dat ook wordt gemetaboliseerd door de werking van alcoholdehydrogenase (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Geneesmiddelinteracties).
Pharmacokinetiek: De plasmahalfwaardetijd van Antizol® varieert met de dosis, zelfs bij patiënten met een normale nierfunctie, en is niet berekend.
Distributie: Na intraveneuze infusie verdeelt Antizol® zich snel over het totale lichaamswater. Het verdelingsvolume ligt tussen 0,6 L/kg en 1,02 L/kg.
Metabolisme: Bij gezonde vrijwilligers werd slechts 1-3,5% van de toegediende dosis Antizol® (7-20 mg/kg oraal en IV) onveranderd in de urine uitgescheiden, wat erop wijst dat metabolisme de belangrijkste eliminatieroute is. Bij de mens is de belangrijkste metaboliet van Antizol® 4-carboxypyrazol (ongeveer 80-85% van de toegediende dosis), dat in de urine wordt uitgescheiden. Andere metabolieten van Antizol® die in de urine worden waargenomen zijn 4-hydroxymethylpyrazol en de N-glucuronideconjugaten van 4-carboxypyrazol en 4-hydroxymethylpyrazol.
Excretie: De eliminatie van Antizol® wordt het best gekarakteriseerd door Michaelis-Menten-kinetiek na acute doses, waarbij een saturabele eliminatie optreedt bij therapeutische bloedconcentraties.
Bij meervoudige doses induceert Antizol® snel zijn eigen metabolisme via het cytochroom P450 mixed-function oxidase-systeem, wat na ongeveer 30-40 uur een aanzienlijke toename van de eliminatiesnelheid veroorzaakt. Na enzyminductie volgt de eliminatie een eersteordekinetiek.
Speciale Populaties:
Geriatrische: Antizol® (fomepizol) Injectie is niet voldoende onderzocht om te bepalen of de farmacokinetiek verschilt voor een geriatrische populatie.
Pediatrisch: Antizol® is onvoldoende onderzocht om vast te stellen of de farmacokinetiek verschilt voor een pediatrische populatie.
Geslacht: Antizol® is onvoldoende onderzocht om te bepalen of de farmacokinetiek verschilt tussen de geslachten.
Renale Insufficiëntie: De metabolieten van Antizol® worden renaal uitgescheiden. Er zijn geen definitieve farmacokinetische studies verricht om de farmacokinetiek bij patiënten met nierinsufficiëntie te beoordelen.
Hepatische insufficiëntie: Antizol® wordt gemetaboliseerd via de lever, maar er zijn geen definitieve farmacokinetische studies verricht bij proefpersonen met leveraandoeningen.
Klinische studies: De werkzaamheid van Antizol® bij de behandeling van ethyleenglycol- en methanolvergiftiging werd onderzocht in twee prospectieve, Amerikaanse klinische onderzoeken zonder gelijktijdige controlegroepen. Veertien van de 16 patiënten in het ethyleenglycolonderzoek en 7 van de 11 patiënten in het methanolonderzoek ondergingen hemodialyse vanwege ernstige intoxicatie (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION). Alle patiënten kregen Antizol® kort na opname.
De resultaten van deze twee studies leveren bewijs dat Antizol® het ethyleenglycol- en methanolmetabolisme, gemedieerd door alcoholdehydrogenase, blokkeert in de klinische setting. In beide studies stegen de plasmaconcentraties van toxische metabolieten van ethyleenglycol en methanol niet in de beginfasen van de behandeling. De relatie met Antizol®-therapie werd echter verstoord door hemodialyse en significante ethanolconcentraties in het bloed bij veel van de patiënten. Niettemin, in de post-dialyse periode(s), wanneer de ethanolconcentraties onbeduidend waren en de concentraties van ethyleenglycol of methanol > 20 mg/dL bedroegen, blokkeerde de toediening van Antizol® alleen elke stijging van de glycolaat- respectievelijk formiaatconcentraties.
In een afzonderlijke Franse proef, presenteerden 5 patiënten zich met ethyleenglycolconcentraties variërend van 46,5 tot 345 mg/dL, onbeduidende ethanolbloedconcentraties, en normale nierfunctie. Deze patiënten werden behandeld met fomepizol alleen zonder hemodialyse, en geen van hen ontwikkelde tekenen van nierschade.