Lecanemab

Findings

In een multicenter fase 1-studie werden de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses van BAN2401 bij 80 personen met lichte tot matige AD getest. Veranderingen in Aβ-niveaus werden ook gemeten. BAN2401 werd goed verdragen bij alle geteste doses, tot 10mg/kg om de twee weken gedurende vier maanden, waarbij amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA-E, ARIA-H) in dezelfde mate optraden bij zowel placebo als BAN2401. Het antilichaam kwam in de CSF terecht en vertoonde een dosisafhankelijke blootstelling, zij het met een korte serumeliminatiehalfwaardetijd van zeven dagen en zonder duidelijk effect op CSF-biomarkers. De resultaten werden formeel gepubliceerd (Logovinsky et al., 2016).

Subsequently, a Phase 2, 18-month U.S. trial tested five different intravenous doses of BAN2401 in a Bayesian adaptive design. Toewijzing van volgende ingeschrevenen aan verschillende groepen werd aangepast in reactie op frequente tussentijdse analyses, de eerste die eind 2015 werd uitgevoerd nadat de eerste 196 patiënten aan de proef waren begonnen, en opnieuw telkens wanneer 50 meer mensen zich hadden ingeschreven (voor een gedetailleerde beschrijving van deze innovatieve proefopzet zie Satlin et al., 2016). In deze proef werden 856 mensen ingeschreven die ofwel een vroeg stadium van AD hadden zoals gedefinieerd door de voorgestelde diagnostische criteria van de NIA-AA, ofwel een milde cognitieve stoornis als gevolg van AD, ofwel die voldeden aan de NIA-AA-criteria voor waarschijnlijke AD en van wie de diagnose werd bevestigd door een positieve amyloïd PET-scan. Als primaire uitkomsten mat de proef 12-maands verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de nieuwe ADCOMS-compositie van cognitieve tests (Wang et al., 2016), en veiligheid.

In 2017 kondigden de sponsors aan dat BAN2401 geen cognitief voordeel had laten zien op dit 12-maands tijdspunt. Aan futiliteitsvoorwaarden was echter ook niet voldaan bij de 17 tussentijdse analyses die tot dan toe waren uitgevoerd. Daarom ging de proef door tot volledige inclusie van 856 deelnemers, en uit tot de volledige behandelingsperiode van 18 maanden (dec 2017 nieuws). In februari 2018 werd het proefprotocol gewijzigd om tot vijf jaar extra behandeling aan te bieden in een open-label verlengingsfase, waarin verandering op de ADCOMS bij elk bezoek zal worden gemeten. Resultaten van de geblindeerde 18-maands behandelingsfase werden eind 2018 verwacht.

De sponsors hebben in juli 2018 top-line resultaten van de geblindeerde 18-maands behandelingsfase aangekondigd (zie nieuws). De hoogste antilichaamdosis van tweemaal per maand 10 mg/kg vertraagde de progressie op de ADCOMS en verminderde de accumulatie van amyloïde in de hersenen, volgens een persbericht van BioArctic.

De volledige resultaten van deze fase 2b-studie werden gepresenteerd op de AAIC (jul 2018 nieuws). Het antilichaam verminderde het hersenamyloïde met maximaal 93 procent in de hoogste-dosisgroep. Deze dosis vertraagde de cognitieve achteruitgang met 47 procent op de ADAS-Cog, en met 30 procent op de ADCOMS. De volgende lagere dosis, 10 mg/kg per maand, vertoonde een trend naar een langzamere cognitieve achteruitgang die statistisch niet significant was. In een analyse van CSF van een subgroep van patiënten veroorzaakte de behandeling een dosisafhankelijke stijging van CSF Aβ42. MRI-scans detecteerden ARIA bij iets minder dan 10 procent van alle deelnemers, en bij minder dan 15 procent van degenen met ApoE4 in de hoogste-dosis groep. De meeste ARIA-gevallen waren asymptomatisch.

De resultaten werden gecompliceerd door de ongelijke verdeling van ApoE4-dragers tussen placebo- en behandelingsgroepen, wat werd veroorzaakt door een EMA-verzoek tijdens de proef. Een subgroepanalyse, gepresenteerd op de conferentie Clinical Trials on Alzheimer Disease, suggereerde dat het behandelingsvoordeel niet te wijten was aan deze onevenwichtigheid (Nov 2018 nieuws).

Een open-label uitbreiding van deze proef is zijn deelnemers opnieuw aan het inschrijven om de hoogste antilichaamdosis te leveren voor maximaal twee jaar in totaal. Zoals gemeld op AD/PD 2019 in Lissabon, Portugal, zijn Eisai / Biogen van plan om tot 250 mensen te behandelen in deze uitbreiding, die zal lopen tot augustus 2021 (mei 2019 nieuws). Basislijngegevens van 35 deelnemers suggereerden dat de amyloïdbelasting van de hersenen stabiel was gebleven tijdens een pauze van twee jaar in de dosering van antilichamen, maar dat de cognitie afnam toen BAN2401 werd stopgezet (dec 2019 nieuws). Hersenbeeldvormingsgegevens over één jaar van 76 deelnemers, gepresenteerd op de CTAD-conferentie van 2020, gaven aan dat mensen die eerder werden behandeld met placebo grote dalingen in hersenamyloïde hadden sinds ze in de OLE kwamen, terwijl degenen die eerder werden behandeld met antilichaam een laag hersenamyloïde behielden. De incidentie van ARIA-E was vergelijkbaar met de kernstudie. De meeste ARIA-E was asymptomatisch en verdween binnen vier tot 12 weken. Doorgaan met het doseren van mensen met milde tot matige ARIA-E bleek geen extra veiligheidsproblemen op te leveren (Nov 2020 news).

In maart 2019 begon Eisai een fase 3-studie genaamd Clarity AD, die zal worden uitgevoerd op 250 locaties over de hele wereld. Het is de bedoeling om 1.566 mensen met vroege symptomatische AD in te schrijven, die gedurende 18 maanden elke twee weken 10 mg/kg medicijn of placebo zullen krijgen, gevolgd door een tweejarige open-label verlenging. Het primaire resultaat in de kernstudie is verandering in CDR-sb na 18 maanden, met secundaire uitkomsten van hersenamyloïd, ADCOMS, en ADAS-Cog14 subscale. In de verlengingsfase zullen de primaire uitkomsten verandering in CDR-sb en veiligheid zijn. Verandering in de CSF biomarkers neurogranine, neurofilament light chain, Aβ(1-42), totaal tau, en fosfo-tau vanaf baseline tot 45 maanden werd oorspronkelijk vermeld als een primaire uitkomst in de proefregistratie, maar dit werd in juli 2019 geschrapt. Plasma- en CSF-biomarkers, evenals amyloïd- en tau-PET, zullen worden beoordeeld in optionele longitudinale deelstudies. Per oktober 2020 had de proef 1.222 deelnemers gerandomiseerd, met demografische en cognitieve scores die vergelijkbaar waren met de fase 2-studie (nov 2020-nieuws). De proef zal tot 2024 lopen.

In februari 2020 kondigde het Alzheimer’s Therapeutic Research Institute aan dat het Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) een grote BAN2401-studie zou uitvoeren, medegefinancierd door de NIH en Eisai (persbericht). Deze fase 3-studie, AHEAD 3-45 genaamd, is in juli 2020 van start gegaan. Het is een vier jaar durende studie die twee deelstudies omvat bij in totaal 1400 mensen die cognitief normaal zijn maar een verhoogd hersenamyloïd hebben. In A3 zullen 400 mensen worden opgenomen met amyloïd onder de hersenbrede drempelwaarde voor positiviteit; zij zullen om de vier weken 5 mg/kg titrerend tot 10 mg/kg BAN2401 of placebo krijgen gedurende 216 weken, en hun primaire uitkomst zal de verandering in hersenamyloïd-IT zijn op die tijd. A45 zal 1.000 deelnemers includeren die een positieve amyloïd PET scan hebben. Zij zullen BAN2401 krijgen, getitreerd tot 10 mg/kg om de twee weken gedurende 96 weken, gevolgd door 10 mg/kg om de vier weken tot week 216. Hun primaire uitkomst is verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op hun PACC5-score (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5), ook in week 216. Secundaire uitkomsten voor A45 zijn verandering in amyloïd PET in de hersenen en cognitieve functie. Beide studies zullen verandering in tau PET meten als secundair resultaat.

Voor alle klinische onderzoeken van BAN2401, zie clinicaltrials.gov.