Massive Hepatomegaly Secondary to Amyloidosis with Normal Liver Chemistries

Abstract

Amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose is een ziekte van verkeerd gevouwen, vezelige eiwitten, hetzij van het kappa of lambda subtype, die kunnen worden afgezet in een of meer organen, veroorzaakt door een proliferatie van plasmacellen. De lever is zelden het belangrijkste aangetaste orgaan en zelden het enige orgaan dat door amyloïdafzetting wordt getroffen. Bij betrokkenheid van de lever zijn de meest voorkomende bevindingen een hepatomegalie en een verhoging van de alkalische fosfatase in het serum. Wij doen verslag van een 50-jarige man die zich bij ons op de gastro-enterologie polikliniek meldde met een duidelijke hepatomegalie als gevolg van amyloïdose van de lever, in combinatie met beenmerg- en nefrotisch syndroom. Biopsies in combinatie met Congo rood kleuring toonden 95% vervanging van de leverstructuur en 80% vervanging van het beenmerg met amyloïd afzetting. Ondanks deze bevindingen waren de leverchemie, de nierfunctie en het bloedbeeld normaal. In ons geval is niet alleen sprake van een zeldzame primaire leveramyloïdose, maar ook van een atypische presentatie van deze aandoening. Hoewel zeldzaam, moet AL amyloïdose deel uitmaken van de differentiële diagnose van elke patiënt die zich presenteert met onverklaarbare hepatomegalie, nefrotische proteïnurie, hartfalen met behouden ejectiefractie, vermoeidheid, gewichtsverlies of een voorgeschiedenis van monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis.

© 2020 The Author(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Amyloïdose omvat een zeldzame groep aandoeningen die het gevolg zijn van extracellulaire afzetting van amyloïde eiwitten in een of meer organen. Amyloïde afzettingen bestaan uit aggregaten van onoplosbare, fibrilvormende eiwitten. Progressieve accumulatie van amyloïd kan de weefselarchitectuur verstoren en leiden tot disfunctie van organen en in ernstige gevallen tot levensbedreigend orgaanfalen.

Amyloïd lichte keten (AL) amyloïdose, vroeger primaire amyloïdose genoemd, is de meest voorkomende vorm van systemische amyloïdose. Het ontstaat als gevolg van een overproductie van klonale immunoglobuline lichte ketens bij patiënten met monoclonale proliferatie van plasmacellen of een andere B-cel lymfoproliferatieve aandoening. De meeste patiënten met AL-amyloïdose zijn ouder dan 50 jaar, en de prevalentie en incidentie zijn hoger bij mannen dan bij vrouwen. Het komt voor bij ongeveer 10-15% van alle patiënten met multipel myeloom . Het hart is het orgaan dat het vaakst betrokken is bij AL amyloïdose (71% van de patiënten). Andere organen en systemen die vaak zijn aangedaan zijn de nieren, het perifere zenuwstelsel en het maagdarmkanaal.

De lever is vaak betrokken bij AL amyloïdose, hoewel het zelden het enige orgaan is dat is aangedaan door amyloïdafzetting. Wanneer de lever betrokken is, wordt het amyloïd afgezet in de ruimte van Disse langs de sinusoïden in de lever of binnen de wanden van de bloedvaten in de lever. De klinische verschijnselen van leveramyloïdose zijn meestal mild en omvatten vaak een hepatomegalie en een verhoogde alkalische fosfatase in het serum en andere leverchemische verschijnselen. In zeldzame gevallen worden portale hypertensie, leverruptuur of hepatorenaal falen gezien. Hier presenteren wij een ongebruikelijk geval van primaire leveramyloïdose bij een patiënt met hepatomegalie en nefrotisch syndroom, maar met normale leverchemie en nierfunctie.

Casuspresentatie

Een 50-jarige Kaukasische man, met een voorgeschiedenis van obesitas, diabetes mellitus type 2 onder controle met metformine en insuline, en reflux oesofagitis behandeld met omeprazol, werd naar onze kliniek verwezen met constant ongemak van volheid in het rechter bovenkwadrant, met een gewichtsverlies van 18 kg gedurende de voorgaande 4 jaar, inclusief een gewichtsverlies van 4,5 kg in de afgelopen maand. Transaminasen hadden geschommeld tot 2 maal normaal in de voorgaande 20 jaar. Een leverbiopsie die 15 jaar eerder werd uitgevoerd, toonde leversteatose met matig ontstekingsinfiltraat, foci van fragmentarische necrose, en fibrose zonder overbrugging. Bij de presentatie beschreef de patiënt vroegtijdige verzadiging, misselijkheid, orthostatische duizeligheid, chronische hoest, en spieratrofie. Hij ontkende pijn op de borst, dyspneu, hartkloppingen, of urinaire symptomen. De familiegeschiedenis was positief voor diabetes mellitus en colorectale kanker zonder leverziekte of amyloïdose. De patiënt ontkende een voorgeschiedenis van alcoholgebruik of blootstelling aan risicofactoren voor virale hepatitis. Op een computertomografiescan werd een duidelijke hepatomegalie gezien, overwegend in de linkerkwab, zonder andere afwijkingen (Fig. 1). Recente colonoscopie toonde een diminutieve hyperplastische poliep.

Bij lichamelijk onderzoek was de bloeddruk 110/66, het gewicht 79,8 kg, en de BMI 27,4. Prominente haarvaten werden waargenomen in de bovenste voorborst, en het hartonderzoek was onopvallend. De linker leverkwab was palpabel 7 cm onder het xiphoid zonder splenomegalie, waarneembare ascites, of pedaal oedeem. De laboratoriumwaarden omvatten albumine 3,6 gm/dL, alkalische fosfatase 85 IE/L, ALT 14 IE/L, AST 24 IE/L, totaal bilirubine 0,57 mg/dL, totaal eiwit 6,8 gm/dL, BUN 9,8 mg/dL, creatinine 0,73 mg/dL, glucose 96 mg/dL, aantal bloedplaatjes 371.000, MCV 89, en HbA1C 5.7.

Vierentwintig uur urine toonde totaal eiwit 6,3 g; urine immunofixatie toonde een zwakke hoeveelheid monoklonale vrije lambda lichte keten, en serum eiwit elektroforese toonde een acuut inflammatoir patroon. Bij serumimmunofixatie werden geen monoklonale eiwitten aangetoond. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA, en totaal IgA waren normaal of negatief. Zenuwgeleidingsonderzoeken in zijn bovenste ledematen waren normaal. Echocardiogram was niet-specifiek. Leverbiopsie toonde parenchym geïnfiltreerd met amorfe, eosinofiele, bolvormige afzettingen die 95% van het preparaat besloegen, voornamelijk in de sinusoïden met zeldzame intacte hepatocyten, en portale fibrose (Fig. 2). Een Congo rood kleuring toonde congofiel materiaal met groene birefringentie onder gepolariseerd licht, wat amyloïd bestaande uit lambda immunoglobuline lichte ketens bevestigde (Fig. 2). Er werd geen steatose vastgesteld, en het parenchym was negatief voor ijzer. De kappa/lambda ratio was verhoogd tot 34 mg/L (normaal tot 26,3). Serum beta 2 microglobuline, IgA, en IgG waren normaal, met een licht verlaagd IgM. Een daaropvolgende beenmergbiopsie toonde aan dat 80% van de ruimte werd ingenomen door amyloïd, bevestigd door Congo rood kleuring (Fig. 3). Blasten waren niet verhoogd, en opslagijzer was verlaagd. Lambda lichte keten beperkte plasmacel populatie werd gedetecteerd door immunohistochemie en flowcytometrie, die 10-20% van de totale cellulariteit vertegenwoordigde. De monoklonale plasmacellen brachten CD 138, CD 38, CD 10 en CD 56 tot expressie. Een gelijktijdig volledig bloedbeeld was normaal met afwezigheid van rouleaux vorming. Cytogenetische analyse toonde een normaal mannelijk karyotype in alle geanalyseerde cellen.

De patiënte werd gedurende 6 maanden behandeld met chemotherapie bestaande uit bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason, en ontwikkelde perifere neuropathie. Herhaal beenmergbiopsie uitgevoerd 7 maanden na het staken van de behandeling toonde een afname van het aantal lambda-lichtketen beperkte plasmacellen tot 3-5% van de cellulariteit. Op dat moment vertegenwoordigden amyloïde afzettingen 20-40% van de beenmergruimte. Een derde beenmergbiopsie, 6 maanden later, toonde aan dat de plasmacelbelasting ongeveer 5-10% was, met <1% beperkte lambda lichte keten; amyloïd materiaal nam echter 60-80% van de beenmergruimte in beslag.

Discussie

AL amyloïdose is zeldzaam, met een incidentie van 10-15 patiënten per miljoen per jaar in de Verenigde Staten. De klinische verschijnselen variëren sterk, afhankelijk van de orgaanbetrokkenheid, wat een snelle diagnose kan bemoeilijken. Hartfalen met behouden ejectiefractie is een frequente manifestatie, die in ongeveer 70-80% van de gevallen optreedt; niet-specifieke bevindingen op het echocardiogram maken het echter moeilijk om als diagnostisch kenmerk te gebruiken. Leverbetrokkenheid presenteert zich vaak met hepatomegalie en abnormale leverfunctiechemie en gaat vaak gepaard met nefrotisch syndroom (gedefinieerd als proteïnurie >3,5 g/24 h en hypoalbuminemie), orthostatische hypotensie, of perifere neuropathie bij diagnose .

Hoewel leverbetrokkenheid niet ongebruikelijk is bij AL amyloïdose, is het bijzonder zeldzaam als het belangrijkste aangetaste orgaan . Ons geval van leveramyloïdose is in een aantal opzichten opmerkelijk. Ondanks 95% vervanging van de leverstructuur door amyloïd afzetting, waren de leverfuncties van onze patiënt volledig normaal op het moment van de diagnose. Dit omvatte een normale alkalische fosfatase, die gewoonlijk aanzienlijk verhoogd is bij AL amyloïdose. De stollingsfactoren waren ook normaal, evenals de albumine-, creatinine- en bloedureumstikstofwaarden, ondanks een gelijktijdig nefrotisch syndroom. Tenslotte was zijn bloedbeeld normaal ondanks de aanwezigheid van een aanzienlijke hoeveelheid amyloïd in het beenmerg.

De meest gebruikelijke initiële diagnostische test voor AL amyloïdose is immunofixatie van serum of urine om een monoklonale lichte keten immunoglobuline te detecteren. Voor een definitieve diagnose is echter histologische aantoning van amyloïd nodig. Vetzuigen of een speekselklierbiopsie zijn bruikbare methoden, hoewel de gevoeligheid van deze methoden kan tekortschieten om amyloïdafzettingen aan te tonen, in welk geval orgaanspecifieke biopsieën nodig kunnen zijn. Bij onze patiënt toonde immunofixatie van de urine een vage lambda vrije lichte keten aan. Proteïnurie, een andere karakteristieke bevinding bij AL amyloïdose, was ook aanwezig. Omdat ook andere aandoeningen dan AL amyloïdose kunnen leiden tot nefrotische proteïnurie met lambda vrije lichte keten in de urine, werd een leverbiopsie verricht om de diagnose te bevestigen. De voorkeursmethode voor een leverbiopsie bij verdenking op AL amyloïdose is een transjugulaire benadering. Er zijn bloedingscomplicaties gemeld na een leverbiopsie bij verdenking op amyloïdose; de algemene incidentie is echter ongeveer 5%.

De primaire behandelingsstrategie voor AL amyloïdose maakt gebruik van chemotherapie met het doel de onderliggende plasmacel of B-cel kloon aan te pakken. De huidige behandeling maakt gebruik van een proteasoomremmer, meestal bortezomib, in combinatie met alkylerende middelen (melphalan of cyclofosfamide) en dexamethason. Ongeveer 25% van de patiënten met AL amyloïdose komt in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie, die vaak wordt gecombineerd met chemotherapie. Onze patiënt werd behandeld met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason zonder autologe stamceltransplantatie, een behandeling die naar verluidt een respons van 40% oplevert wanneer de lever het belangrijkste betrokken orgaan is. De huidige pogingen om de vorming van amyloïd te remmen of de ontregeling ervan te bevorderen hebben slechts een beperkt succes gehad.

De prognose van AL amyloïdose hangt af van de aangetaste orgaansystemen, maar is vaak slecht wanneer het hart erbij betrokken is. De mediane overleving van AL amyloïdose gecompliceerd door ernstige cardiale myopathie is <1 jaar. Factoren zoals hyperbilirubinemie en een verhoogd aantal plasmacellen zijn geassocieerd met een kortere algemene overleving. Bij patiënten met primaire leveramyloïdose is de mediane overleving <1 jaar. Deze slechte resultaten kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan een te late diagnose en therapie. Uit gegevens van het Amyloid Research Consortium blijkt dat 37% van de patiënten 1 jaar na het begin van de eerste symptomen wordt gediagnosticeerd, meestal met een gevorderde ziekte. Als AL amyloïdose onbehandeld blijft, kan het uitmonden in snel hepatorenaal falen. Wanneer AL amyloïdose wordt behandeld, wordt de hoeveelheid resterende klonaal abnormale plasmacellen beschouwd als de primaire indicator van de respons op de behandeling, in plaats van de resterende amyloïd die kan variëren van monster tot monster.

Thans is onze patiënt stabiel 2 jaar na het stoppen van de chemotherapie, met een resterende lambda plasmacellast van <1% van de cellen, vergeleken met 10-20% van de cellen gezien in de initiële beenmergbiopsie. Factoren die kunnen hebben bijgedragen tot een betere prognose in dit geval zijn de lever als belangrijkste orgaan, geen betrokkenheid van het hart, en normale lever- en nierfunctie.

In conclusie, AL amyloïdose kan zich manifesteren in een breed spectrum van presentaties, met inbegrip van orgaanspecifieke ziekte, zoals primaire lever amyloïdose beschreven bij deze patiënt. Hoewel AL amyloïdose zeldzaam is en de verschijnselen vaak aspecifiek zijn, moet het op de differentiaaldiagnose staan van elke patiënt die zich presenteert met onverklaarde hepatomegalie, nefrotische proteïnurie, hartfalen met bewaarde ejectiefractie, vermoeidheid, gewichtsverlies of een voorgeschiedenis van monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis.

Statement of Ethics

Informed consent to publish this work was obtained from the patient. De naam van de patiënt wordt in dit rapport niet genoemd, evenmin als enige andere beschermde gezondheidsinformatie (PHI). De University of Idaho Institutional Review Board (IRB) beoordeelde dit casusverslag en bepaalde dat IRB-goedkeuring niet vereist is voor publicatie.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Funding Sources

Er zijn geen financieringsbronnen te melden.

Author Contributions

L.J.H. diende als behandelend arts voor de patiënt. Alle auteurs leverden substantiële bijdragen aan de analyse en interpretatie van de gegevens en aan het opstellen en herzien van het manuscript. Alle auteurs keurden de definitieve versie van het manuscript goed.