MILLENNIALEYE

Chirurgie is een effectieve maar kostbare manier om cataract te behandelen, en zoals alle chirurgische ingrepen, brengt het risico’s met zich mee. Bovendien heeft een aanzienlijk aantal mensen wereldwijd, met name in ontwikkelingslanden, geen toegang tot cataractchirurgie. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat 65,2 miljoen mensen wereldwijd blind of slechtziend zijn als gevolg van cataract.1 De ontwikkeling van een oogdruppel die de transparantie en flexibiliteit van de kristallijne lens herstelt, zou daarom een doorbraak betekenen als een minder dure, niet-invasieve optie voor de behandeling van een belangrijke oorzaak van blindheid.

ONDERZOEKSRESULTATEN

De kristallijne lens is samengesteld uit epitheel- en vezelcellen. Een van de belangrijkste lensproteïnen in de vezelcellen is alfacrystalline, een chaperone-eiwit dat geacht wordt de homeostase van de kristallijne lens te handhaven, waardoor de transparantie en flexibiliteit behouden blijven. Naarmate een persoon ouder wordt, worden alfacrystalline-eiwitten vatbaar voor misvouwing, waardoor ze samenklonteren en onoplosbare eiwitaggregaten met een hoog moleculair gewicht vormen, wat kan leiden tot cataractvorming.

Compound 29 (volledige naam, 5-cholesten-3beta,25-diol), ook bekend als VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) en als 25-hydroxy-cholesterol, is een oxysterol, een derivaat van cholesterol. Usha Andley, PhD, FARVO, is een onderzoeker die onderzoek doet naar het gebruik van deze chemische verbinding voor de behandeling van cataract.2,3 Een ander oxysterol dat voor dit doel wordt onderzocht is lanosterol. In een recente studie was geen van beide oxysterolen doeltreffend in het verminderen van de troebelheid van in vitro gekweekte lenzen die behandeld werden met verschillende reagentia om in vitro troebelheid te induceren.4 In een interview met ME verklaarde Dr. Andley echter dat VP1-001 doeltreffender lijkt te zijn dan lanosterol in het verminderen van de troebelheid van de lens. VP1-001 verschilt van lanosterol in termen van oplosbaarheid, zei ze, waardoor VP1-001 beter in het oog doordringt.

Het doel van het onderzoek dat wordt uitgevoerd door Dr. Andley en haar collega’s, zei ze, is tweeledig:

No. 1: Om ervoor te zorgen dat de verbinding niet giftig is voor het hoornvlies; en

Nr. 2: Om aan te tonen dat de verbinding in staat is om de neiging van alpha-kristallijnen om te aggregeren te verminderen en misschien hun aggregatie om te keren.

In proof-of-concept studies, werd VP1-001 opgenomen in een oogdruppelformule van 8% cyclodextrine. Dr. Andley en collega’s dienden de druppels drie keer per week toe in een muismodel gedurende 2 tot 4 weken. Volgens Dr. Andley leek de verbinding de stabiliteit van het alpha-crystalline eiwit te verhogen, zodat het de oplosbare fractie van eiwitten van muis en menselijke lenscataracten deed toenemen. De verbinding verhoogde ook de oplosbaarheid van twee andere lenskristallijnen, beta- en gamma-kristallijn, in de muizenlens, en het leek de overvloed van hoogmoleculaire aggregaten in de lens te verminderen.2,3

ViewPoint Therapeutics ontwikkelt momenteel deze technologie voor gebruik in mensen. Volgens Dr. Andley, die samenwerkt met het bedrijf, gebruikt ViewPoint Therapeutics verschillende modelsystemen voor in vitro en eiwitbindende studies in een poging om eerdere resultaten met de chemische verbinding te verbeteren. Hun onderzoek heeft nieuwe verbindingen geïdentificeerd, niet-sterol liganden voor alfacrystalline, die in vitro activiteit en werkzaamheid vertoonden vergelijkbaar met of beter dan die van VP1-001 in muismodellen van cataract.5 De ontdekking van deze niet-sterolen ondersteunt de hypothese dat farmacologische chaperones gericht op alfacrystalline cataract kunnen voorkomen of omkeren, aldus Dr. Andley.

CHALLENGES EN TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

In studies tot op heden hebben Dr. Andley en haar collega’s muizen in één oog behandeld met de VP1-001 formulering, en de contralaterale onbehandelde ogen dienden als controles. Vervolgens vergeleken zij de twee ogen na afloop van de behandeling (figuur). Zij kijkt ernaar uit om gemaskeerde en gerandomiseerde studies uit te voeren met basismetingen van de lensopaciteit. Volgens Dr. Andley zal dit onderzoek dit jaar van start gaan. Dierproeven kunnen het begrip echter slechts tot op zekere hoogte bevorderen. Het testen van de veiligheid en werkzaamheid bij mensen zal een belangrijke stap voorwaarts zijn in het onderzoek naar VP1-001 en nieuwere varianten.

Een belangrijke uitdaging bij de ontwikkeling van een farmacologische behandeling van cataract is hoe te bepalen of een chemische verbinding in de lens kan worden gehandhaafd in een voldoende concentratie en gedurende een voldoende lange tijd om het gewenste resultaat te bereiken. Een tweede uitdaging heeft te maken met het detecteren van veranderingen. Dr. Andley en haar collega’s zijn op zoek naar een meer kwantitatieve methode om de mate van lenticulaire troebelheid voor en na de behandeling te beoordelen. Zij hebben een aangepast Lens Opacities Classification System, zei zij, maar het is minder objectief dan methoden zoals Scheimpflug fotografie. Het doel is dus om een meer gestandaardiseerde, objectieve manier van resultaatmeting te ontwikkelen.

Naast leeftijdsgebonden cataract, suggereerde Dr. Andley, zou een plaatselijk middel voordelig kunnen zijn voor de behandeling van aangeboren cataracten die zich vormen als gevolg van een mutatie in alpha A crystalline of alpha B crystalline. Door de kristallijne lens te behouden in plaats van te verwijderen, zouden kinderogen zich normaal kunnen ontwikkelen, merkte ze op.

Het idee van een oogdruppelformule om cataract te behandelen lijkt misschien science fiction, maar Dr. Andley verwacht dat het in de komende paar jaar een realistischer mogelijkheid zal worden. Het nut van een dergelijke chemische verbinding zou zich kunnen uitstrekken van cataract tot de behandeling van presbyopie. De hypothese, zei zij, is dat het zachter maken van de kristallijne lens de accommoderende amplitude zou verbeteren.

1. Wereldgezondheidsorganisatie. Blindheid en slechtziendheid. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Gepubliceerd op 8 oktober 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Werkingsmechanisme van VP1-001 in cryAB(R120G)-geassocieerde en leeftijdsgerelateerde cataracten. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Falen van oxysterolen zoals lanosterol om lenshelderheid van cataracten te herstellen. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.