Moleculaire en cellulaire farmacologieB-973, een nieuwe piperazine positieve allosterische modulator van de α7 nicotine acetylcholine receptor

De alpha7 (α7) nicotine acetylcholine receptor is een therapeutisch doelwit voor cognitieve stoornissen. Hier beschrijven we 3-(3,4-difluorfenyl)-N-(1-(6-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)ethyl)propanamide (B-973), een nieuwe piperazine-bevattende molecule die werkt als een positieve allosterische modulator van de α7-receptor. We karakteriseren de werking van B-973 op de α7-receptor met behulp van elektrofysiologie en radioligandbinding. Bij 0,1 mM acetylcholine versterkte 1 μM B-973 de piek acetylcholine-geïnduceerde stromen 6-voudig ten opzichte van maximale acetylcholine (3 mM) en vertraagde de desensitisatie van het kanaal, resulterend in een 6900-voudige toename van de ladingsoverdracht. De EC50 van B-973 was ongeveer 0,3 μM bij acetylcholineconcentraties variërend van 0,03 tot 3 mM. Bij een concentratie van 1 pM verschoof B-973 de acetylcholine EC50 van piekstromen van 0,30 mM in de controle naar 0,007 mM. B-973 vertraagde de deactivering van het kanaal na verwijdering van acetylcholine (τ=50 s) en verhoogde de affiniteit van de α7 agonist A-585539. In afwezigheid van exogeen toegevoegd acetylcholine induceerde toepassing van B-973 bij concentraties >1 μM grote methyllycaconitine-gevoelige stromen, wat suggereert dat B-973 bij hoge concentraties kan functioneren als een Ago-PAM. B-973 zal een nuttige probe zijn voor het onderzoeken van de biologische gevolgen van het verhogen van α7 receptor activiteit door middel van allosterische modulatie.