Neuronale Antilichamen en Geassocieerde Syndromen

Abstract

Inleiding. Meerdere goed herkende aandoeningen, zoals Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) en myasthenia gravis (MG), zijn in verband gebracht met neuronale antilichamen. Materialen en Methoden. Er werd gezocht in Embase, PubMed, en CINAHL. Een eerste zoekactie in elke database werd uitgevoerd met behulp van trefwoorden en termen die verband hielden met het doel van de huidige review. Aanvullende artikelen werden verkregen door het onderzoeken van de referentielijsten en citaties in de geselecteerde records. Resultaten. De via het zoekproces geïdentificeerde studies gebruikten verschillende ontwerpen en methoden om neuronale antilichamen en geassocieerde syndromen te onderzoeken. Eerdere studies hebben aangetoond dat neurologische en psychiatrische aandoeningen gemedieerd en beïnvloed kunnen worden door verschillende antilichamen. De identificatie van autoantilichamen kan helpen bij de accurate diagnose van aandoeningen en het begin van een vroege behandeling. Bespreking. Een overzicht van geselecteerde studies in de literatuur impliceerde dat klassieke anti-neuronale antilichamen, zoals anti-Ri en anti-Hu, een rol spelen in de ontwikkeling van neurologische aandoeningen. Recentere studies hebben aangetoond dat andere nieuwe antilichamen inwerken op neuronale celoppervlakteantigenen en zo bijdragen tot de ontwikkeling van neurologische aandoeningen. Conclusie. Bestaand onderzoek levert bewijs dat een spectrum van antilichamen in verband brengt met de ontwikkeling en progressie van neurologische aandoeningen. Verdere antilichaamtesten en studies moeten echter worden uitgevoerd om het verband tussen aandoeningen en antilichamen te valideren.

1. Inleiding

Rigoureuze experimentele en dierlijke studies hebben aangetoond dat aandoeningen, zoals auto-immuun limbische encefalitis en het stiff person syndroom, worden gemedieerd en beïnvloed door antilichamen . In de meeste gevallen zijn deze antilichamen gericht tegen ionenkanalen en kritische membraanreceptoren die de transmissie in neuromusculaire juncties beïnvloeden. Deze antilichamen binden extracellulaire epitopen en veroorzaken neurologische disfunctie , en onderzoekers hebben gemeld dat verschillende antilichamen het welzijn van patiënten met neurologische syndromen beïnvloeden. Deze antilichamen zijn eerder gericht tegen intracellulaire eiwitten dan tegen ziekteverwekkers en kunnen leiden tot de ontwikkeling van ziekten; bovendien kunnen deze antilichamen bijdragen tot ziekteprogressie door synaptische disfunctie te veroorzaken. Algemeen wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van T-cellen verantwoordelijk is voor het aanzienlijke verlies van neuronale cellen bij patiënten. Bovendien kunnen T-cellen de productie van het enzym glutaminezuurdecarboxylase (GAD) vergemakkelijken, dat het doelwit kan worden van auto-antilichamen bij patiënten met auto-immuunziekten. Dit kritieke proces draagt naar verluidt bij tot de ontwikkeling van verschillende neurologische syndromen. Deze studie beoogde te onderzoeken hoe neuronale antilichamen bijdragen tot de ontwikkeling en progressie van verschillende klinische aandoeningen.

2. Materialen en Methoden

Deze systematische review had tot doel syndromen te onderzoeken die verband houden met neuronale antilichamen. Deze studie omvatte het uitvoeren van een uitgebreide, systematische zoekactie in de literatuur om artikelen en studies te vinden die neuronale antilichamen en geassocieerde syndromen onderzochten. Daarnaast was de zoektocht gericht op het identificeren van studies die informatie verschaffen over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van deze aandoeningen. De systematische literatuurzoektocht werd uitgevoerd in 2018, en het primaire doel was om peer-reviewed artikelen met betrekking tot het studieonderwerp te identificeren en te analyseren. De Embase-, PubMed- en CINAHL-databases werden doorzocht om relevante gegevensbronnen te identificeren. In elke database werd de eerste zoekopdracht uitgevoerd met behulp van precieze trefwoorden en termen die verband hielden met het doel en de doelstellingen van de huidige review, waaronder neuronale antilichamen, geassocieerde en neurologische syndromen, neuro-immunologie, ziekten, en pathofysiologie. In totaal werden bij de zoekactie 122 studies geïdentificeerd. Na de succesvolle eliminatie van duplicaten uit de initiële lijst, werden 85 records geselecteerd en onderworpen aan een screening om hun geschiktheid en relevantie voor de huidige studie te bepalen. Aan het einde van het screeningsproces voldeden 20 artikelen aan de inclusiecriteria. Deze peer-reviewed studies werden gebruikt als basis voor het huidige onderzoek. Voor de geïncludeerde studies voor het onderzoek naar auto-antilichamen geassocieerd met neurologische aandoeningen zie Tabel 1, voor studies die antilichamen geassocieerd met psychiatrische aandoeningen onderzoeken zie Tabel 2, voor een overzicht van auto-antilichamen doelwitten en geassocieerde ziekten zie Tabel 3 en voor het PRISMA stroomdiagram zie Figuur 1.

3. Resultaten

Neuro-immunologie is een relevant en snel evoluerend gebied. De waargenomen veranderingen op dit specifieke gebied worden voornamelijk toegeschreven aan de ontdekking van nieuwe syndromen en antilichamen. Neurologische syndromen zijn prominent aanwezig in de neuroimmunologische literatuur. Bovendien heeft de belangrijke rol van auto-antilichaam-gemedieerde processen in de ontwikkeling van deze syndromen de aandacht getrokken van zowel onderzoekers als practici wereldwijd. Het primaire doel van dit onderzoek was het spectrum van antilichamen te begrijpen die bijdragen tot de ontwikkeling van neurologische syndromen en een fenomenologische benadering te ontwikkelen voor de categorisatie, diagnose en behandeling van dergelijke ziekten. De meeste aandoeningen worden gecategoriseerd als zeldzame aandoeningen, maar uit onderzoek blijkt dat ze een aanzienlijke belasting kunnen vormen voor individuen en de gezondheidszorg . Antilichamen kunnen worden opgespoord door middel van de indirecte immunofluorescentiemethode , die vrij complex is omdat auto-antilichamen niet alleen als negatief of positief worden gekenmerkt, maar ook op een schaal van positiviteit, waaronder “half-positief” of “laag-positief”. Onderzoekers zijn het er echter over eens dat een vroegtijdige herkenning, diagnose en behandeling van deze aandoeningen van cruciaal belang zijn voor een goed herstel, bescherming van de patiënten tegen nadelige gevolgen en verkorting van de duur van de medische behandeling. Snelle interventie en therapie zijn nodig voor een effectief beheer van de aandoeningen. Neurologische aandoeningen en auto-antilichamen

De in dit artikel besproken studies onderzochten verschillende neurologische syndromen die in verband werden gebracht met neuronale antilichamen. Een van de aandoeningen die in deze studies naar voren kwam, is auto-immuun limbische encefalitis. Limbische encefalitis is een aandoening die een breed spectrum van complicaties omvat die zich gewoonlijk uiten in epileptische aanvallen, neuropsychiatrische symptomen en geheugengebrek. Traditioneel wordt auto-immuun limbische encefalitis in verband gebracht met klassieke paraneoplastische antilichamen gericht tegen intracellulaire neuronale eiwitten; dergelijke antilichamen omvatten type 1 antineuronale nucleaire antilichaam (anti-Hu/ANNA-1), ANNA-2, Purkinje cel cytoplasmatische antilichaam type 1 (PCA-1), delta/notch-achtige epidermale groeifactor-gerelateerde receptor (DNER), amphiphysin, en collapsine respons mediatoreiwit 5 (CRMP5) . Recente studies hebben een brede waaier van nieuwe auto-antilichamen gerapporteerd die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van auto-immune limbische encefalitis. Deze nieuwe antilichamen verschillen van de klassieke antilichamen omdat ze meestal gericht zijn tegen antigenen aan het neuronale celoppervlak en omvatten antilichamen tegen N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreceptoren, γ-aminoboterzuur (GABA) receptoren, en voltage-gated kaliumkanaal-geassocieerd eiwit leucinerijke glioma-geïnactiveerde 1 (LGI1) .

Anti-NMDA receptor (NMDAR) encefalitis is een ander belangrijk neurologisch syndroom dat in verband wordt gebracht met neuronale antilichamen. NMDAR encefalitis wordt beschouwd als een inflammatoire encefalopathische auto-immuunaandoening geassocieerd met specifieke auto-antilichamen gericht tegen NMDA glutamaatreceptoren . Deze ziekte wordt momenteel ondergediagnosticeerd vanwege het relatief beperkte onderzoek dat aan deze aandoening is gewijd. De opsporing van anti-glutamaatreceptor (type NMDA) autoantilichamen bij patiënten is echter een primair criterium dat wordt gebruikt bij de diagnose van anti-NMDAR encefalitis . Er zijn verschillende subtypes van deze ziekte met uiteenlopende symptomen, waaronder aanvallen, desoriëntatie, geheugenstoornissen en hallucinaties, die de gezondheid en het welzijn van patiënten negatief kunnen beïnvloeden.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat cerebellaire degeneratie een belangrijk doelwit is van autoimmuniteit in het centrale zenuwstelsel (CZS) en kan zowel een sluipend als een subacuut begin hebben. In sommige gevallen gaat cerebellaire degeneratie gepaard met voorbijgaande neurologische symptomen die verband houden met spinocerebellaire degeneratie. De diagnose van deze aandoening omvat het uitvoeren van tests om autoantilichamen tegen doelwitten, zoals gliadine, GAD en TG6 , te identificeren. Bovendien is cerebellaire degeneratie in verband gebracht met anti-neurale antilichamen die verband houden met corticale cerebellaire atrofie, zoals antilichamen tegen metabotropische glutamaatreceptor 1 (mGluR1). De identificatie van autoantilichamen biedt mogelijkheden voor het beheersen van uitlokkende factoren, zoals gluten en neoplasma’s, die bijdragen aan cerebellaire degeneratie.

Neuropathie is een aandoening die wordt gekenmerkt door beschadigde zenuwen. De tekenen van neuropathie zijn gevoelloosheid en zwakte in de handen en voeten. Onderzoek heeft serum antilichamen tegen neurale antigenen aangetoond in monsters verkregen van patiënten met neuropathie van verschillende typen, waaronder paraneoplastische neuropathieën, monoklonale gammopathie, en inflammatoire polyneuropathieën. Deze veel voorkomende auto-antilichamen, waaronder anti-MAG antilichamen, anti-GM1 ganglioside antilichamen, en antilichamen tegen neuronale nucleaire Hu antigenen, zijn in verband gebracht met neuropathieën, zoals sensorische ataxische neuropathie (SAN), acute motorische axonale neuropathie (AMAN), en chronische ataxische neuropathie (CANOMAD) . De correlatie tussen neuropathie en de bovengenoemde antilichamen suggereert een mogelijke weg om de pathogenese van elke aandoening te begrijpen. Bovendien hebben deze bevindingen therapeutische implicaties omdat deze auto-antilichamen gericht zouden kunnen worden om neuropathie te helpen beheersen.

Andere onderzoekers hebben zich gericht op auto-antilichamen die verband houden met het ontstaan en de progressie van retinopathie. Retinale degeneratie manifesteert zich als een plotseling of geleidelijk verlies van gezichtsvermogen en abnormale electroretinografie (ERG), mogelijk veroorzaakt door de targeting van retinale eiwitten door auto-antilichamen. Er is beperkte informatie beschikbaar over de specificiteit van de auto-antilichamen die leiden tot netvliesdegeneratie. Onderzoek wijst er echter op dat bij patiënten met kanker, retinopathie kan worden geassocieerd met de tumor door middel van tumor-geïnduceerde auto-antilichamen; bijvoorbeeld, dergelijke auto-antilichamen bij melanoom leiden tot melanoom-geassocieerde retinopathie (MAR) en, bij andere vormen van kanker, kanker-geassocieerde retinopathie (CAR) .

Stiff person syndrome is een andere zeldzame neurologische aandoening die in de geselecteerde artikelen is onderzocht. Deze aandoening heeft zowel een niet-paraneoplastische als een paraneoplastische oorsprong en manifesteert zich bij patiënten als ernstige progressieve spierstijfheid in de onderste ledematen en de wervelkolom. In de paraneoplastische gevallen wordt deze aandoening in verband gebracht met antilichamen tegen amphiphysine. In de niet-paraneoplastische gevallen is deze ziekte in verband gebracht met antilichamen tegen GAD, maar met GAD geassocieerde gevallen van stijfkoppensyndroom komen vaker voor dan de paraneoplastische gevallen . Antilichamen tegen GAD worden echter niet beschouwd als specifieke en definitieve markers van het syndroom van de stijve persoon omdat ze aanwezig zijn bij andere neurale ziekten en complicaties, zoals diabetes mellitus type I . Artsen moeten patiënten zorgvuldig evalueren om de diagnose paraneoplastisch of niet-paraneoplastisch stijf persoon syndroom te differentiëren.

Enkele onderzoekers hebben gemeld dat auto-antilichamen ook betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van dermatomyositis. Zo zijn anti-Mi-2 antilichamen en anti-SRP antilichamen aangetroffen bij patiënten bij wie recent dermatomyositis is vastgesteld. Andere autoantilichamen die in verband worden gebracht met deze aandoening zijn antilichamen tegen nucleaire matrix proteïne 2 (NXP2), histidyl-tRNA synthetase (Jo1), threonyl-tRNA synthetase (PL7), alanyl-tRNA synthetase (PL12), en isoleucyl-tRNA synthetase (OJ) . De detectie van deze auto-antilichamen in serummonsters van patiënten wijst op hun mogelijke pathogene rol bij de ontwikkeling van dermatomyositis. Bovendien kan deze informatie de ontwikkeling van protocollen voor de diagnose en behandeling van dermatomyositis bevorderen.

Een andere groep van aandoeningen die is bestudeerd zijn paraneoplastische neurologische stoornissen (PNDs) , die zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel aantasten en direct verband houden met de ontwikkeling van tumoren. De symptomen van PNDs omvatten hersenontsteking, zwakte van handen en voeten, progressieve gevoelloosheid, en myoclonus . Onderzoek suggereert dat PNDs niet rechtstreeks veroorzaakt worden door tumorzwelling ; in plaats daarvan brengen kankercellen vaak antigenen tot expressie die de vorming kunnen induceren van specifieke antilichamen die in verband worden gebracht met het paraneoplastisch neurologisch syndroom (PNS). In de meeste gevallen zijn de bij PNS-patiënten aangetroffen antilichamen gericht tegen verschillende neuronale antigenen, zoals SRY-box 1 (SOX1), Ma2/Ta, PCA-2, CV2, en paraneoplastisch antigeen MA1 (PNMA1) . De opsporing van antineuronale antilichamen wordt als voldoende beschouwd voor de diagnose van PNS . De vroege detectie van deze antilichamen kan zorgverleners helpen PNS in de vroege stadia te herkennen en plannen te ontwikkelen die kunnen helpen de impact op de gezondheid en het welzijn van de patiënt te beheersen .

Celiac disease (CD) is een andere aandoening die in verband is gebracht met neuronale antilichamen. Deze auto-immuunaandoening wordt vaak veroorzaakt door de inname van gluten en kan een groot aantal organen en weefsels aantasten, waaronder spieren, het zenuwstelsel, gewrichten en de huid. Het multisystemische karakter van CD is in verband gebracht met de verschillende locaties van geassocieerde antigenen. De primaire auto-antigenen van CD zijn weefseltransglutaminase type 2 (TG2), TG3, en TG6. In sommige gevallen kunnen patiënten met CD ook lijden aan neurologische complicaties, zoals dementie, migraine en multiple sclerose. Bovendien kan ongeveer 8 procent van de patiënten met CD neurologische auto-antilichamen ontwikkelen. De gegevens wijzen erop dat CD minder patiënten treft dan andere neurologische complicaties, zoals auto-immuun limbische encefalitis .

Opsoclonus-myoclonus, Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS), myasthenia gravis (MG), en neuromyotonie (NMT) zijn ook geassocieerd met neurale antilichamen. Opsoclonus-myoclonus ontstaat door beschadiging van het cerebellum en is gekoppeld aan de expressie van TG2, TG3, en TG6 . LEMS daarentegen wordt veroorzaakt door de verstoring van zenuwimpulsen in neuromusculaire juncties, terwijl MG verband houdt met veranderingen in de acetylcholinereceptor . NMT, ten slotte, treedt op wanneer de spiervezelfunctie wordt aangetast door antilichamen die verband houden met ontsteking. Hoewel zeldzaam, kunnen deze aandoeningen het voor patiënten moeilijk maken om een normaal leven te leiden.

3.2. Psychiatrische stoornissen en auto-antilichamen

Volgend onderzoek suggereert dat auto-antilichamen en receptoren gevonden op het oppervlak van neuronen de ontwikkeling van psychiatrische aandoeningen kunnen beïnvloeden. Bovendien hebben recente studies gesuggereerd dat auto-antilichamen nuttig zijn voor de herkenning van de symptomen van deze ziekten en nieuwe mogelijkheden suggereren voor de ontwikkeling van behandelingsstrategieën . Genetische analyse studies hebben een breed scala van genvarianten onthuld die van invloed zijn op het risico en de progressie van psychiatrische ziekten, zoals cognitieve en affectieve disfunctie, Hashimoto’s encefalopathie, en schizofrenie .

Recent genoomonderzoek en -analyses hebben gesuggereerd dat auto-antilichamen en receptoren, zoals calcium voltage-gated channel subunit alpha 1C (CACNA1C) en calcium voltage-gated channel auxiliary subunit beta 2 (CACNB2), behoren tot de primaire risicofactoren voor psychotische stoornissen, depressieve stoornis (MDD), autismespectrumstoornis (ASS), attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), en obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) . In andere studies werd aangetoond dat genvarianten op plaatsen van het menselijk leukocytenantigeen (HLA) het risico op auto-immuunziekten, zoals MDD en ADD, verhogen. Deficiëntie in het HLA complement component 4B (C4B) gen is in verband gebracht met het risico van dyslexie, ADHD, en ASS . Vergelijkbare conclusies zijn gerapporteerd voor HLA DRB1, dat in verband is gebracht met het risico van ASS en schizofrenie. Deze bevindingen suggereren dat auto-immuniteit en neuro-inflammatie een potentiële rol spelen in de ontwikkeling en progressie van verschillende soorten psychiatrische aandoeningen.

De auto-antilichamen die in verband worden gebracht met psychiatrische aandoeningen kunnen neurodegeneratie en neuro-inflammatieprocessen beïnvloeden; deze auto-antilichamen richten zich tegen eiwitten, ionenkanalen en receptoren die de ontwikkeling van dergelijke aandoeningen beïnvloeden . Bovendien elimineren of onderdrukken deze antilichamen auto-immuunreacties die verband houden met het ontstaan en de ontwikkeling van psychiatrische stoornissen.

4. Discussie

Het huidige overzicht onthult een spectrum van antilichamen die verband houden met de ontwikkeling en progressie van neurologische ziekten . Het collectieve begrip van de associatie tussen dergelijke aandoeningen en relevante antilichamen is in de afgelopen jaren uitgebreid als gevolg van de vooruitgang in testmethoden en technologie . Studies hebben aangetoond dat klassieke anti-neuronale antilichamen, zoals anti-Ri en anti-Hu, een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling van neurologische aandoeningen en de daaropvolgende symptomen die door de patiënten worden ervaren . Recent onderzoek heeft uitgewezen dat andere nieuwe antilichamen inwerken op neuronale celoppervlakteantigenen en aldus bijdragen tot de ontwikkeling van neurologische ziekten. Daarom stellen wetenschappers dat de identificatie van antilichamen, zoals die tegen NMDA glutamaatreceptoren, van cruciaal belang is voor de diagnose van neurologische ziekten. De succesvolle identificatie van antilichamen kan artsen helpen bij het diagnosticeren van auto-immuunziekten en het starten van een tijdige behandeling.

Bestaand onderzoek toont verder aan dat auto-antilichaam screening zich heeft ontwikkeld tot een vitaal hulpmiddel bij de diagnose en de daaropvolgende behandeling van neurologische ziekten. Deze methode is zowel snel als betrouwbaar en impliceert het gebruik van indirecte immunofluorescentie en multiparametrische indirecte immunofluorescentietest (IIFT) systemen die recombinante celsubstraten en mozaïeken van weefseldelen omvatten om nauwkeurige resultaten te verzekeren . In sommige gevallen gebruiken onderzoekers echter immunoblot-gebaseerde methoden met gezuiverde antigenpanels om de antilichaamspecificiteit te bevestigen . Deze resultaten tonen verder het kritieke verband aan tussen neurologische ziekten en neurale antilichamen. Wat de betrouwbaarheid betreft, is het gebrek aan duidelijkheid van de met laboratoriummethoden verkregen resultaten een probleem. Immunofluorescentie bijvoorbeeld kan resultaten op een glijdende schaal opleveren, inclusief positiviteit zonder significante klinische betekenis . In dergelijke gevallen kan het nodig zijn verschillende tests te gebruiken om de aanwezigheid van bepaalde antilichamen vast te stellen.

Verschillende therapeutische benaderingen hebben kennis over auto-antilichaam-gerelateerde aandoeningen toegepast om het welzijn van de patiënt te verbeteren. Het succes van sommige interventies is echter beperkt door de complexe aard van deze ziekten. Een breed spectrum van therapieën richt zich op de betekenis van T-cel overgebrachte auto-immuniteit bij het beheersen van schadelijke ziekten, zoals CD. Sommige geneesmiddelen die bij de behandeling van auto-immuunziekten worden gebruikt, zoals interferon-β, zijn ontwikkeld op basis van het inzicht in de rol van neurale antilichamen bij het ontstaan en de progressie van deze aandoeningen . Met name de distributie en de locatie van de auto-antigenen kunnen van invloed zijn op het succes van therapeutische benaderingen. Recente waarnemingen hebben uitgewezen dat autoantilichamen die gericht zijn tegen antigenen op het oppervlak gevoeliger lijken te zijn voor therapeutische middelen dan die welke gericht zijn tegen intracellulaire antigenen. Verder onderzoek is nodig om te begrijpen hoe specifieke middelen kunnen worden gebruikt om het welzijn te verbeteren van patiënten die lijden aan aandoeningen die verband houden met neurale antilichamen. Bovendien moeten beroepsbeoefenaars het effect van elke toegepaste strategie op de gezondheid van hun patiënten onderzoeken.

5. Conclusie

Het gebied van immuungemedieerde ziekten van het CZS heeft de laatste jaren de aandacht van onderzoekers getrokken. Dit specifieke gebied is niet alleen opwindend maar ook uitdagend omdat het intensief onderzoek vereist naar deze immunotherapie-responsieve aandoeningen. Deze studie had tot doel te onderzoeken hoe neurale antilichamen bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van verschillende klinische aandoeningen. Dit onderzoek toont aan dat immunotherapie reacties bij patiënten met neurologische aandoeningen wijzen op de betrokkenheid van antilichamen bij de ontwikkeling en progressie van deze aandoeningen. Kennis van deze processen is gebruikt als basis voor het ontwikkelen van interventies en geneesmiddelen die tot optimale gezondheidsuitkomsten kunnen leiden. Auto-antilichamen zijn belangrijk en kunnen in de toekomst van groot nut zijn. Verdere antilichaamtesten en studies moeten worden uitgevoerd om het verband tussen aandoeningen en antilichamen te valideren en te bepalen hoe deze verbanden kunnen worden gebruikt voor diagnostische doeleinden.

Lijst van afkortingen

Conflicts of Interest

De auteur verklaart dat er geen belangenconflicten zijn.