Ontwikkeling van antimicrobiële breekpunten

Ontwikkeling van een wereldwijde consensus voor antimicrobiële breekpunten ter bestrijding van antibioticaresistentie in toekomstige geneesmiddelen.

De Wereldgezondheidsorganisatie stelt dat we ons in een “race tegen de klok” bevinden om nieuwe antibiotica te ontwikkelen, met zeer weinig antibiotica in de ontwikkeling van geneesmiddelen. Dit kan zijn omdat we geen ideeën meer hebben of omdat het rendement van investeringen als gering wordt beschouwd. Bovendien kan de snelheid waarmee bacteriën nieuwe resistentie ontwikkelen het enthousiasme van iedereen temperen. Dit, gekoppeld aan de wereldwijde verspreiding van resistente bacteriën tussen landen, betekent dat we nu een situatie hebben die onmiddellijke reacties van regeringen vereist.

In de afgelopen drie decennia zijn geen nieuwe antibioticaklassen ontdekt. Er zijn nieuwe leden in reeds bekende groepen antimicrobiële stoffen ontwikkeld en sommige daarvan zijn gecombineerd met beta-lactamaseremmers. Centraal in de huidige wereldwijde inspanningen staat de standaardisatie van de definitie van resistentie voor elke relevante antimicrobiële stof en soort.

Antimicrobieel breekpunt

In de afgelopen 15 jaar heeft de Europese gemeenschap van microbiologen en infectieziektespecialisten gemeenschappelijke breekpunten voor Europa vastgesteld. Een antimicrobieel breekpunt is de overeengekomen concentratie van een agens waarbij bacteriën wel en bacteriën niet met de betrokken antimicrobiële stof kunnen worden behandeld. Dit wordt gerelateerd aan de dosis die nodig is om vatbare bacteriën te behandelen. In wezen is het breekpunt een door de mens bepaalde of eerder vastgestelde concentratie, die overeenkomt met een dosis die nodig is om de groei van bacteriën bij relevante infecties te remmen.

Een typisch breekpunt is S≤1 en R>4 mg/L, hetgeen moet worden geïnterpreteerd als alles met een minimale remmingsconcentratie (MIC) kleiner dan of gelijk aan 1 moet worden gecategoriseerd als “vatbaar” (te behandelen met een overeengekomen standaarddosering van het middel in kwestie), en alles met een MIC groter dan 4 moet worden gecategoriseerd als “resistent” (niet te behandelen, zelfs niet met de hoogst mogelijke dosis). Alles daartussen wordt gecategoriseerd als “intermediair” (behandelbaar met een hogere dosering). Naarmate zich nieuwe resistentiemechanismen ontwikkelen, worden doseringsschema’s ontwikkeld en moeten andere infecties of bacteriën dan die welke oorspronkelijk zijn geëvalueerd, worden opgenomen. Deze breekpunten moeten worden geëvalueerd en soms worden herzien.

Tot voor kort hadden wij hierover geen telling. Hoewel steeds meer landen de aanbevelingen van EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) overnemen, zijn er nog veel landen die andere systemen gebruiken – meestal het Amerikaanse systeem via CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). In de praktijk betekent dit dat antimicrobiële stoffen in verschillende landen verschillende breekpunten kunnen hebben, wat betekent dat een geïsoleerde bacterie in twee landen als vatbaar en resistent voor een stof kan worden ingedeeld. Als we het probleem van de antibioticaresistentie willen aanpakken, moeten we het op wereldschaal vergelijkbaar maken. Dat is de opdracht van EUCAST.

De geschiedenis van EUCAST

Sinds de jaren zeventig hebben breekpuntcomités zoals EUCAST de breekpunten voor fenotypische antimicrobiële gevoeligheidstests bepaald als onderdeel van regelgevingsprocessen voor de goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en EUCAST hebben een standaardwerkprocedure (SOP) opgesteld voor de vaststelling van breekpunten voor antimicrobiële gevoeligheidstests. De SOP werd ingevoerd als onderdeel van de gecentraliseerde procedure voor de beoordeling en goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen in de Europese Unie.

In 2008 had slechts 20-30 procent van de Europese naties de EUCAST-richtsnoeren overgenomen. In 2015 is dit aantal gestegen tot 90 procent, met verschillende niet-Europese landen die dit voorbeeld volgen. Daartoe behoren landen zo ver als Australië, Nieuw-Zeeland, Zuid-Afrika en Marokko. Vóór EUCAST zou het bijzonder ingewikkeld zijn geweest om een gemeenschappelijk systeem te gebruiken, aangezien er zeven verschillende systemen bestonden.

Over EUCAST:

• EUCAST houdt zich bezig met breekpunten en technische aspecten van fenotypische in-vitro-antimicrobiële gevoeligheidstests en fungeert als het breekpuntencomité van het EMA.
• EUCAST bestaat uit een groep wetenschappers, voornamelijk uit de klinische microbiologie, die methoden en breekpunten ontwikkelen op het gebied van gevoeligheidstests voor bacteriën en schimmels.
• EUCAST bestaat uit een algemeen comité met vertegenwoordigers uit alle landen.
• De EUCAST-stuurgroep, met vertegenwoordigers van het algemeen comité en met deskundigen op het vakgebied, bereidt alle besluiten voor en overlegt met het algemeen comité, het EMA, het ECDC en de wereld in het algemeen in een open overlegproces.
• EUCAST-subcomités houden zich bezig met specifieke gebieden, zoals schimmels, anaerobe bacteriën, opsporing van specifieke resistentiemechanismen, enz.
• De financiering komt van ESCMID en ECDC.

Ontwikkeling van breekpunten

Het proces waarbij breekpunten worden vastgesteld, is gebaseerd op het werk van een comité dat bestaat uit personen met verschillende achtergronden op het gebied van klinische microbiologie en infectieziekten. Na onderzoek en bespreking van parameters – zoals antimicrobiële activiteit, resistentiemechanismen, farmacokinetiek en farmacodynamiek – wordt aan de hand van klinische uitkomstgegevens de concentratie vastgesteld die als breekpunt zal dienen. Aan het eind van het proces wordt dit als voorlopig breekpunt op de EUCAST-website gepubliceerd en voor raadpleging opengesteld. De meningen worden verzameld en besproken, waarna uiteindelijk definitieve breekpunten en weerleggingen worden gepubliceerd.

Samen met het EMA heeft EUCAST breekpunten vastgesteld voor ongeveer 10 nieuwe agentia en is het momenteel bezig met verschillende verbindingen die nog in behandeling zijn. Bedrijven die bezig zijn met de ontwikkeling van nieuwe agentia worden aangemoedigd om vroeg in de ontwikkelingscyclus contact op te nemen met EUCAST om advies in te winnen over de procedure. Wij kunnen ook helpen de weg te effenen voor de ontwikkeling van AST-materiaal dat nodig is voor het testen van de gevoeligheid van het nieuwe agens.

Ondanks het recente succes van EUCAST zijn er nog steeds onbesliste landen. In veel landen nemen de laboratoria individuele beslissingen, en het is niet ongebruikelijk dat landen in de ongelukkige situatie terechtkomen dat zij twee systemen hebben. Aangezien de twee systemen niet overeenstemmen, vooral wat oudere agentia betreft, is dit nadelig voor zowel de patiëntenzorg als de lopende programma’s voor resistentiebewaking.

In het VK heeft de British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) onlangs de Britse laboratoria aanbevolen de EUCAST-richtsnoeren over te nemen en de laboratoria meegedeeld dat de door de BSAC aanbevolen methode na eind 2015 niet meer zal worden bijgewerkt. In de VS zijn er twee reeksen breekpunten, namelijk die welke door de FDA worden vastgesteld als onderdeel van het registratieproces en die welke door CLSI worden aanbevolen. Om de zaken nog ingewikkelder te maken, werkt een groep wetenschappers uit de VS nu als integraal onderdeel van EUCAST.

Iedereen is het erover eens dat internationale eenheid voor iedereen gunstig zou zijn. Het uitvoeren van alledaagse gevoeligheidstests, de inspanningen om antimicrobiële resistentie en de verspreiding van resistente organismen te bestrijden, de ontwikkeling van nieuwe agentia en van nieuwe diagnostica zouden veel baat hebben bij een uniforme definitie van breekpunten voor gebruik bij fenotypische gevoeligheidstests.

Bacteriën bestrijden antibiotica wereldwijd, ongeacht geografische grenzen, en we moeten dezelfde aanpak hanteren in ons onderzoek.

Gunnar Kahlmeter is de communicatiemedewerker en voormalig voorzitter van ESCMID en coördinator klinische gegevens en voormalig voorzitter van EUCAST.

Volg ons op Twitter en Facebook voor updates over het laatste farmaceutische en biofarmaceutische productienieuws!