Pediatric aplastic anemia treatment patterns and responses; power in the numbers

In deze editie van Haematologica, Rogers et al, die 25 afzonderlijke instellingen vertegenwoordigen, collectief verslag uit van hun bevindingen van de diagnostische benaderingen, toegepaste therapieën en reacties in een cohort van 314 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1-20 jaar) met een diagnose van aplastische anemie (AA) verzameld via het North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Deze studie benadrukt een aantal belangrijke boodschappen; in het bijzonder de kracht van verzamelde registergegevens bij een zeldzame ziekte, de noodzaak om de diagnostische criteria opnieuw te testen en voortdurend te verfijnen zodat ze geschikt zijn voor real-world doeleinden, de patronen van respons en terugval op immunosuppressieve therapie (IST) in een pediatrische setting met inbegrip van de substantiële verschillen in resultaten van IST bij kinderen vergeleken met die bij volwassenen, en het belang van allogene stamceltransplantatie (HCT) bij de behandeling van refractaire of recidiverende ziekte.

Hoewel AA mensen in elke levensfase kan treffen, met een goed gerapporteerde bimodale piek in leeftijdsincidentie waargenomen bij oudere kinderen/jonge volwassenen en bij mensen ouder dan zestig jaar, is het een zeldzame aandoening die vaak een diagnostisch dilemma vormt, waarbij verworven AA mogelijk wordt verward door een differentieel van erfelijke beenmergfalen-syndromen bij jongere patiënten en hypoplastische myelodysplasie bij oudere patiënten. Deze variaties in klinische presentatie en potentiële verschillen in pathofysiologie tussen pediatrische en volwassen patiënten met AA benadrukken het belang van gegevensverzamelingen gewijd aan pediatrische gevallen waarop patronen van presentatie, diagnose en behandelingsresultaat kunnen worden geanalyseerd en op basis waarvan consensus-gedreven therapeutische algoritmen kunnen worden aanbevolen, met name in een omgeving waarin er aanzienlijke historische variaties in de praktijk zijn geweest.2

De inzichten die zijn verschaft in de analyse van Rogers et al. verschaffen substantiële duidelijkheid rond verschillende managementkwesties bij pediatrische AA, maar stellen ook verschillende andere vragen, hetzij voor voortdurende analyse naarmate hun gegevensverzameling zich blijft uitbreiden en rijpen, hetzij als hypothesen die moeten worden getest in prospectieve studies.

Een praktisch resultaat van deze consortiumanalyse is een beoordeling van de toepasbaarheid in de praktijk van de gemodificeerde Camitta-criteria voor AA-diagnose die voor het eerst zijn beschreven in 1976.3 Deze diagnostische criteria worden nog steeds aanbevolen door internationale richtlijnen voor de beoordeling van de ernst van AA.4 In deze criteria is, naast de diepte van beenmerghypocellulariteit en perifere bloedcytopenie, een reticulocytentelling vereist als diagnostisch criterium voor AA en ook om te helpen bij de indeling naar ernst. In een eerdere analyse door de NAPAAC werd echter vastgesteld dat reticulocytenwaarden aanzienlijk variëren tussen instellingen, waardoor hun opname in diagnostische criteria onzeker is.2 Om dit raadsel aan te pakken, bieden Rogers et al. de interessante observatie uit hun gegevensverzameling van een gebrek aan correlatie tussen hemoglobine en reticulocytengetal in hun pediatrisch cohort op het moment van de diagnose, en suggereren dat hemoglobine een nauwkeuriger en klinisch relevante parameter zou kunnen zijn waarop beslissingen inzake behandeling kunnen worden gebaseerd. Hoewel de Camitta-criteria de tand des tijds hebben doorstaan en het gebruik ervan sterk wordt aanbevolen, zijn sommige elementen ervan gebaseerd op brongegevens van relatief lage kwaliteit op C-niveau.4 De bevindingen in het artikel van Rogers et al. wijzen opnieuw op het belang van een voortdurende herziening en wijziging van de diagnostische criteria naarmate nieuwe gegevens, zoals die welke door de NAPAAC zijn verzameld, beschikbaar komen.

Ook het verzamelen en beschrijven door samenwerkende groepen van de huidige klinische praktijkpatronen en de mate waarin deze overeenstemmen met de consensusrichtsnoeren is een belangrijk element van een voortdurende verbetering van de praktijk, vooral voor zeldzame aandoeningen waarbij de ervaring van individuele instellingen beperkt kan zijn. Momenteel is een van de meest algemeen aanvaarde managementbeslissingen bij de behandeling van jonge patiënten met AA het aanbieden van HCT bij patiënten jonger dan 40 jaar met een HLA gematchte broer/zus donor (MSD).74 Voor degenen zonder MSD wordt IST met anti-thymocyten globuline (ATG), meestal van paarden afgeleid, in combinatie met cyclosporine als initiële therapie gebruikt, waarbij HCT van onverwante donors (UD) wordt gereserveerd voor degenen die niet reageren of die na IST terugvallen. Van het cohort dat in de analyse van Rogers et al. wordt beschreven, werd voor de meerderheid van de HCT die als tweedelijnstherapie werden ondernomen, gebruik gemaakt van UD, wat wijst op het ontbreken van een MSD voor gebruik vooraf, en bij degenen die uiteindelijk tweedelijns HSCT van een MSD ontvingen, is het onduidelijk waarom deze donor niet in de voorafgaande setting werd gebruikt. Deze specifieke vraag kan wellicht worden beantwoord in toekomstige analyses door de NAPAAC.

De analyse van Rogers et al. toonde een opvallend verschil in uitkomst na IST bij pediatrische patiënten vergeleken met die in een historisch cohort van volwassen patiënten. Terwijl een complete respons (CR) slechts werd gezien bij 10% van de volwassenen die werden behandeld met IST,8 vertoonde het pediatrische cohort CR-percentages van bijna 60%. Ondanks dit uitstekende responspercentage resulteerde een patroon van voortdurende gebeurtenissen, waaronder overlijden, recidief of transformatie in hematologische maligniteit na IST, in een teleurstellende 5-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) van 62%, vergelijkbaar met de bevindingen van Yoshida et al.6 Het vinden van een aanhoudend patroon van gebeurtenissen zelfs na een schijnbaar succesvolle therapie met IST versterkt verder de opvatting dat normalisatie van perifere bloedparameters en merg-cellulariteit na immunosuppressie geen normalisatie van hematopoietische klonaliteit en/of immunologisch repertoire impliceert, en, als gevolg daarvan, blijft het eens-aplastische merg een aanhoudend risico van terugkerende aplasie, klonale evolutie, en/of maligne transformatie (figuur 1).

Figuur 1.Immuun gemedieerde aanval op hematopoietische stamcellen (HSC) en mogelijke reacties op therapie. IST: immunosuppressieve therapie; HCT: hematopoëtische stamceltransplantatie.

Deze beschrijving van de patronen van respons en daaropvolgende terugval (of een andere gebeurtenis) bij pediatrische AA doet ten minste drie belangrijke vragen rijzen. Ten eerste, wat is de meest geschikte salvage-therapie voor patiënten die hervallen na initiële IST? Ten tweede, moet, gezien het hoge recidiefpercentage, HCT van eender welke gematchte donor worden overwogen als eerstelijnstherapie bij kinderen? Ten derde, zijn er betere biomarkers in ontwikkeling die meer houvast zouden kunnen bieden bij de keuze tussen deze behandelingsopties? Wat de eerste vraag betreft, geeft het artikel van Rogers et al. duidelijke aanwijzingen. Herbehandeling was nodig in 35%, en tweedelijnstherapie met een allogene HCT bood een betere EFS dan het voortzetten van een tweede kuur IST. Deze gecombineerde bevindingen van instabiele reacties op IST, en het hoge percentage van duurzame reacties op HCT, dragen bij tot het zich ontwikkelende debat over de vraag of HCT van eender welke gematchte donor (verwant of onverwant) de voorkeur verdient boven IST als initiële therapie voor pediatrische patiënten met bewezen AA. Deze vraag kan duidelijk het best worden beantwoord in een gerandomiseerde klinische studie, hoewel een dergelijke onderneming een langetermijnverbintenis zou vereisen voor haalbare rekrutering en waarschijnlijk alleen zal slagen via consortia zoals de NAPAAC. Ten slotte is de ontwikkeling van biomarkers van cruciaal belang om de mate van klonale beperking (en dus het risico op klonale progressie) en/of het huidige potentieel voor immunologische aanvallen (en dus herval na de IST) nauwkeuriger te bepalen om te helpen bepalen of IST of HCT als initiële therapie moet worden aangeboden. Het is duidelijk dat in studies waar beperkte klonaliteit door genomische of cytogenetische analyse wordt aangetoond, slechtere resultaten met IST worden waargenomen, hetgeen erop wijst dat met gevoeliger technieken die op de beoordeling van de stamcelpool zijn gericht, beter geïnformeerde therapeutische beslissingen zouden moeten volgen.9 Ook hier is het waarschijnlijk dat alleen door de gecoördineerde inspanningen van consortia voldoende biomarkermonsters zullen worden verzameld om in deze onbevredigde behoefte te voorzien.

Een duidelijke bepalende factor voor het klinische resultaat van welke therapie ook wordt gekozen, is de zekerheid waarmee de diagnose wordt gesteld. In toenemende mate wordt ingezien dat occulte constitutionele beenmergfalen syndromen ten grondslag kunnen liggen aan wat wordt beschouwd als een presentatie van idiopathische AA, met belangrijke implicaties voor de behandeling van de patiënt. Met de steeds gemakkelijker beschikbare technieken voor de bepaling van de telomeerlengte10 en next generation sequencing voor de bepaling van onderliggende kiembaanlaesies11 is een herclassificatie van veel gevallen van AA waarschijnlijk, zowel tijdens de prospectieve behandeling van nieuwe gevallen als retrospectief uit diagnostische archiefmonsters, wat de toekomstige behandelingsalgoritmen verder zal informeren. Aangezien een grotere klinische waardering van het belang van diagnostische zekerheid gepaard is gegaan met een grotere diagnostische technische capaciteit, wordt in de consensusaanbevelingen steeds vaker de evaluatie van constitutionele syndromen door chromosomale kwetsbaarheidstests opgenomen bij alle AA-patiënten die zich op jongere leeftijd dan 50 jaar presenteren. De bepaling van de telomeerlengte zal waarschijnlijk in de nabije toekomst aan het routine-werkpanel worden toegevoegd.4 In overeenstemming met deze richtlijnen beschrijven Rogers et al. dat, terwijl bij de meeste kinderen chromosomale kwetsbaarheid werd bepaald, de bepaling van de telomeerlengte slechts bij een derde van hen bij de diagnose werd uitgevoerd.

Registers zijn cruciale hulpmiddelen bij pogingen om de resultaten voor patiënten met zeldzame ziekten en hun families te verbeteren. Ze dienen als een middel om zeldzame gegevens te bundelen in een gestandaardiseerd formaat om zinvolle steekproefgroottes voor latere analyse te bereiken en vergelijking met historische of internationale cohorten mogelijk te maken, samenwerking te vergemakkelijken, hypothesen voor toekomstige tests te genereren en een kader te bieden voor geannoteerde monsterverzameling en translationeel onderzoek. Verder draagt deelname aan de rapportage in registers bij tot het bereiken van een consistente en volledige uitwerking van nieuwe gevallen en biedt het een middel voor het formuleren en verspreiden van educatieve mogelijkheden, waaronder multidisciplinaire besprekingen die zo vaak nodig zijn bij de behandeling van zeldzame aandoeningen. Aan de hand van registers kunnen patiënten worden geïdentificeerd, kan informatie worden verkregen over epidemiologische evaluaties en gebieden waar behoefte aan bestaat, en kunnen schaarse middelen worden toegewezen. Registers kunnen haalbaarheidsstudies en de planning van klinische proeven vergemakkelijken. Het belang van registers die zich met name op AA richten, blijkt uit het toenemende aantal publicaties waarin nationale uitkomstgegevens over AA worden beschreven.14122 In deze editie van Haematologica hebben Rogers et al. een belangrijke bijdrage geleverd aan deze gegevensverzameling, door informatie te verschaffen over optimale diagnostische en therapeutische benaderingen en, even belangrijk, mogelijkheden te belichten voor verder onderzoek en discussie bij pediatrische AA.

Footnotes

• FinancieringLF wordt ondersteund door een Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure van Maddie Riewoldt’s Vision.

1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Immunosuppressieve therapie voor pediatrische aplastische anemie: een North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium study. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnose en behandeling van pediatrische verworven aplastische anemie (AAA): een eerste onderzoek van het North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Severe aplastic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. Eerstelijnsbehandeling voor ernstige aplastische anemie bij kinderen: beenmergtransplantatie van een gematchte familiedonor versus immunosuppressieve therapie. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
7. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Vergelijking van telomeerlengte meetmethoden. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastische anemie bij ouderen: een landelijk onderzoek in opdracht van het Franse referentiecentrum voor aplastische anemie. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidentie en uitkomst van verworven aplastische anemie: real-world data van patiënten gediagnosticeerd in Zweden van 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Current Treatment Patterns of Aplastic Anemia in China: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar

.