Physiologie in Perspectief: Structure and Function-Anatomy and Physiology Are Integral

“Anatomie is voor fysiologie wat geografie is voor geschiedenis; het beschrijft het toneel van gebeurtenissen.” Dit citaat is van Jean François Fernel, de 16e-eeuwse Franse arts die de term fysiologie introduceerde om de studie van de werking van het lichaam aan te duiden. Door het nauwe verband tussen anatomie en fysiologie te benadrukken, volgde Fernel de traditie van de oude Griekse geneesheren Herophilus en Erasistratus uit de 3e eeuw v. Chr., die in het Museum van Alexandrië werkten. Zij erkenden het belang van de structuur voor de functie van het menselijk lichaam en deden vele ontdekkingen die verloren gingen tot de wetenschappelijke renaissance van de 15e en 16e eeuw. In onze moderne reductionistische benadering van biomedisch onderzoek vergeten we vaak de lessen die we van Fernel en Herophilus en Erasistratus hebben geleerd, namelijk dat we door de integrale relatie tussen structuur en functie te onderzoeken, een grondiger begrip van de fysiologie krijgen. In de overzichtsartikelen in dit nummer van Physiology verkennen we de inzichten die worden verschaft door het verband tussen structuur en functie te onderzoeken.

Celkweekmodellen worden vaak gebruikt om ons fysiologisch begrip te vergroten. Hoewel platte, tweedimensionale (2D) celculturen in het verleden het biomedisch onderzoek hebben gedomineerd, zijn recente experimenten verschoven naar het gebruik van driedimensionale (3D) celcultuurmodellen die de structurele realiteit van de cellulaire micro-omgeving beter nabootsen en zo een betere onderliggende fysiologie bieden. In hun review (3) bespreken Duval et al. de uitdagingen van het creëren van 3D celkweekmodellen die verschillen in proliferatie, beweging, apoptose, mechanische reacties, en extracellulaire matrix ophelderen. Zij geven een kritische beoordeling van de voors en tegens van zowel 3D als 2D celkweek benaderingen. Bij verdere ontwikkeling zullen 3D celcultuurmodellen waarschijnlijk een steeds aantrekkelijker platform bieden voor fundamenteel fysiologisch onderzoek. In de tussentijd moet een grondig begrip van elke kweekmethode wetenschappers helpen de optimale celkweekmethode voor hun specifieke experiment te kiezen, waardoor de kans op vooruitgang in het onderzoek naar kankertherapeutica, stamceldifferentiatie, wondgenezing, regeneratieve geneeskunde en vele andere toepassingen toeneemt.

De structuur/functie-verhoudingen van onze weefsels en organen worden in stand gehouden door een delicaat evenwicht van proliferatie en differentiatie van weefselbewonende volwassen stamcellen. Door zowel lokale als humorale biologische signalen op te nemen, kunnen volwassen stamcellen reageren op interne en externe veranderingen die van invloed zijn op het weefsel waarin zij zich bevinden. Het bestuderen van de moleculaire en cellulaire mechanismen van het gedrag van volwassen stamcellen levert nieuwe inzichten op in hoe ons lichaam orgaan- en weefselfuncties in stand houdt; verstoring van deze signalen kan leiden tot – of bijdragen aan – pathologieën zoals inflammatoire darmziekten en kanker. Door de ruwe luminale omgeving van het maagdarmkanaal zijn weefselspecifieke adulte stamcellen van cruciaal belang voor het herstellen van homeostase door een continue bron van geregenereerd epitheelweefsel te leveren. In hun review (1) bespreken Andersson-Rolf en collega’s hoe adulte stamcellen de weefselhomeostase regelen bij normale weefselrotatie, maar ook bij lokale en chronische beschadiging. Door zowel lokale als humorale biologische signalen te integreren, kunnen volwassen stamcellen reageren op interne en externe veranderingen die van invloed zijn op het weefsel waarin zij zich bevinden. Zij introduceren het gebruik van een volwassen stamcel-gebaseerd 3D organoid systeem voor toepassingen in drug screening, weefsel biobanking, ziekte modellering, en potentiële celtherapie. De recent verworven inzichten in de biologie van volwassen stamcellen en de daaruit voortvloeiende ontwikkeling van organoïdtechnologie hebben de experimentele mogelijkheden om menselijke ziekten te bestuderen aanzienlijk uitgebreid en bieden hoop voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor regeneratieve geneeskunde

Een prachtig complex voorbeeld van structuur en functie relaties wordt aangetoond door endotheelcellen die het lumen van bloedvaten omlijsten, waar zij homeostatische regulatie van vasculaire gladde spiertonus bemiddelen om de bloedstroom te beïnvloeden en zo te voldoen aan de metabole vraag van het weefsel naar voedingsstoffen en zuurstof. Na de adolescentie sluimeren de meeste gezonde endotheelcellen totdat zij nodig zijn om te helpen bij het herstel van gewond weefsel door de vascularisatie te vergroten. Een disfunctie van de endotheelcellen leidt tot ischemie van het weefsel en wordt vaak gezien bij veroudering en leeftijdsgebonden aandoeningen zoals diabetes, spieratrofie en osteoporose. Klinische pogingen om angiogenese te bevorderen hebben zich grotendeels gericht op groeifactoren, met gemengde resultaten. In hun review (5) bespreken Sawada en Arany een recent ontdekt repertoire van endotheliale intracellulaire moleculen die cruciaal zijn voor het endotheliale metabolisme en een belangrijke rol spelen in het reguleren van angiogenese. De ontdekking dat endotheelcellen zeer glycolytisch zijn, heeft glycolyse aan het licht gebracht als een potentieel therapeutisch doelwit dat de angiogenese beïnvloedt. Deze therapeutische focus zou kunnen leiden tot belangrijke vooruitgang in de behandeling van ischemie bij hart- en vaatziekten en ouderdomsgerelateerde aandoeningen, alsook voor ziekten die worden gekenmerkt door metabole verstoringen, zoals verminderde glucosetolerantie en overmatige lipidenophoping.

Bij volwassen mensen vormen de hersenen ~2% van het totale lichaamsgewicht, maar verbruiken bijna 20% van de totale zuurstoftoevoer. De verbruikte zuurstof wordt door mitochondriën gebruikt om ATP te produceren via oxidatieve fosforylering in een reeks cellulaire processen die gezamenlijk bekend staan als mitochondriale bio-energetica. Tegelijkertijd vindt in gezonde cellen op regelmatige basis mitochondriale biogenese plaats om een adequate populatie van goed presterende mitochondriën in stand te houden. Naast een verminderde ATP productie kan een disfunctie van de bio-energetica resulteren in een verhoogde generatie van reactieve zuurstofspecies, wat leidt tot mitochondriale oxidatieve stress die op zijn beurt de mitochondriale biogenese vertraagt. In hun review (2), onderzoeken Chan en Chan specifiek de rol van defecte mitochondriale bio-energetica en biogenese in de pathofysiologie van hersenoxidatieve stress-geassocieerde hypertensie. Meer in het algemeen bespreken zij de genetische regulatoren van belangrijke moleculen die betrokken zijn bij de veelheid van cellulaire mechanismen die de mitochondriale bio-energetica en biogenese regelen. Mitochondriale disfunctie beïnvloedt de algehele cellulaire functies, vooral in organen met een hoge energiebehoefte, zoals de hersenen. Meer inzicht in de pathofysiologie van defecte mitochondriale biogenese en biogenese zou kunnen leiden tot nieuwe therapeutica voor de behandeling van ziekten van organen met een hoge energiebehoefte, waaronder hypertensie geassocieerd met oxidatieve stress in de hersenen.

Hyperresponsiviteit van de luchtwegen bij astmatische patiënten wordt gedefinieerd als een verhoogde vernauwing van de luchtwegen als reactie op een bepaald stimulusniveau. Bovendien blijft de vernauwing van een hyperresponsieve luchtweg vaak aanhouden zonder het normale verwijdende effect van een diepe inademing (DI). Luchtwegconstrictie is afhankelijk van de kracht die gegenereerd wordt door gestimuleerde gladde spieren van de luchtwegen (ASM), wat ook een complexe signaalcascade weerspiegelt. In hun review (4) onderzoeken Lutchen en collega’s de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan hyperresponsiviteit van de luchtwegen. Zij bespreken hoe het contractiele apparaat van het ASM afhankelijk is van zijn dynamische lengtegeschiedenis, maar op een manier die zeer moeilijk direct te vertalen is naar de intacte luchtwegreactie. Zij onderzoeken hoe remodellering van de luchtwegwand de neiging tot overconstrictie kan versterken en tegelijkertijd de luchtweg minder responsief kan maken op een DI via een toename van de stijfheid ervan. Bovendien kan heterogene remodellering van astmatische luchtwegen de afname van de longfunctie in zijn geheel nog versterken en een DI nog minder effectief maken. Daarbij komt nog de verwarrende invloed van ontsteking en veranderde mechanische krachten op de luchtwegvernieuwing bij astma. Uiteindelijk zal de behandeling moeten inzien dat de pathofysiologie van astma een gevolg is van het samenspel van alle luchtwegen en de samenstellende delen van de longwand.

ORAI kanalen zijn alomtegenwoordige, calcium geleidende kanalen die van cruciaal belang zijn voor een groot aantal fysiologische functies, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, de immuunfunctie, de ontwikkeling van de skeletspieren, de cardiovasculaire functie, de ontwikkeling van botten, sperma en glazuur, en de productie van zweet, traan en melk, onder andere. In hun overzicht (6) onderzoeken Trebak en Putney deze en andere cruciale rollen van ORAI-ionkanalen, die worden benadrukt door het feit dat ORAI1-deficiënte patiënten immunodeficiënt zijn en lijden aan spierhypotonie, hypohidrosis en ectodermale dysplasie, en niet lang overleven zonder beenmergtransplantaties. Mutaties in ORAI1 of veranderde expressie van deze kanalen liggen ten grondslag aan een grote verzameling ziekten, waaronder immunodeficiëntie, auto-immuniteit, spierdystrofie, hypertensie, vasculaire remodellering, astma, harthypertrofie, steriliteit en verschillende soorten kanker, om er maar een paar te noemen. Daarom is onderzoek naar de mechanismen van ORAI transcriptionele en translationele controle, de moleculaire samenstelling van ORAI-eiwitten op het plasmamembraan, en hun moleculaire mechanismen van regulatie door tweede boodschappers en signaalproteïnen van cruciaal belang voor het begrijpen van de menselijke fysiologie en voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën gericht op ziektetoestanden waarbij verstoring van het ORAI-kanaal een rol speelt.

FOOTNOTES

• De auteur(s) heeft/hebben geen financiële of andere belangenconflicten gemeld.