De ontwikkeling van monoklonale antilichamen | RegTech

Aan de meeste grote therapeutische vorderingen liggen fundamentele ontdekkingen ten grondslag die het wetenschappelijke discours op zijn grondvesten doen schudden en meestal Nobelprijzen en geheel nieuwe studiegebieden opleveren. In deze vierde aflevering van de serie “Paradigma Verschuivingen in Perspectief”, belichten Drs. Sofia en Rubin de aanzienlijke impact die therapeutische monoklonale antilichamen (mAbs) hebben gemaakt op de maag-darm praktijk.

De geschiedenis van de ontwikkeling van antilichamen kan worden teruggevoerd tot de achttiende eeuw, met de ontdekking dat vloeistof verkregen uit een pokkenpuist wanneer deze werd geïnjecteerd in een ontvanger immuniteit verschafte tegen het krijgen van de ziekte. Edward Jenner, die de beroemde vloeistof uit puisten van koepokken gebruikte om zich in te enten tegen pokken, heeft deze studies verder ontwikkeld. De ontdekking van antilichamen is terug te voeren op von Behring en Kitasato, die in 1890 de baanbrekende bevinding publiceerden dat het overbrengen van serum van tegen difterie geïmmuniseerde dieren naar met difterie besmette dieren het verloop van de ziekte wijzigde. In de twintigste eeuw was het pionierswerk van Paul Ehrlich en Emil Fischer op het gebied van de configuratie van antilichamen opmerkelijk voorspellend voor het huidige begrip van de structuur van antilichamen. De Nobelprijs werd in 1972 toegekend aan Gerald Edelman en Rodney Porter voor hun bijdragen aan het begrip van de chemische structuur van antilichamen.

De achtergrond van het concept van monoklonale antilichamen dateert uit de jaren 1930, toen McMaster en Hudack agglutininen uit lymfeklieren isoleerden. Verder werk door Harris et al identificeerde lymfocyten als de bron van antilichaam productie . In 1942 correleerden Bjørneboe en Gormsen de proliferatie van plasmacellen met de productie van antilichamen, en concludeerden dat plasmacellen de primaire bron van antilichaamproductie waren. In hetzelfde jaar publiceerden Moore, Kabat en Gutman een baanbrekende studie over de kenmerken van Bence-Jones proteïnen die kenmerkend zijn voor myeloma. Veel studies van de jaren 1940-1960 concentreerden zich op fysieke beschrijvingen van deze eiwitten met suggesties van hun monoklonale oorsprong , met de eerste bevestiging van hun oorsprong uit een enkele plasmacelkloon gepubliceerd door Awdeh et al van het National Institute for Medical Research in Londen (NIMR).

Antilichamen werden traditioneel gemaakt door het immuniseren van proefdieren met een antigeen met daaropvolgende zuivering van het serum om de antilichaamfractie te isoleren. In 1970 beschreven Brigitte Askonas et al van het NIMR een techniek waarbij zij één enkele kloon van plasmacellen isoleerden die een homogeen antilichaam genereerden, dat werd vermeerderd door herhaalde passage van miltcellen in bestraalde syngene muizen, de schijnbaar eerste beschrijving van de productie van monoklonale antilichamen in het laboratorium. In 1975 publiceerden Köhler en Milstein een baanbrekend artikel waarin zij een antilichaam-producerende plasmacel samensmolten met een myeloma-cel; deze laatste kon, door zijn getransformeerde aard, onbeperkt in cultuur worden gehouden. Het voordeel van deze techniek is dat zij de produktie van onbeperkte hoeveelheden antilichamen in vitro mogelijk maakt. Zo werd het “hybridoma” geboren met zijn belofte om onbeperkte hoeveelheden monospecifieke antilichamen te produceren, een innovatie die het domein van de immunologie voorgoed veranderde, erkend door de toekenning van de Nobelprijs in 1984 aan Köhler en Milstein. Sinds 1975 hebben verfijningen van de techniek de productie mogelijk gemaakt van gemanipuleerde, volledig gehumaniseerde antilichamen die geschikt zijn voor de therapie van mensen .

Monoklonale antilichamen zijn in klinische ontwikkeling geweest, met het anti-afstotings monoklonale antilichaam muromonab-CD3 het eerste monoklonale antilichaam dat door de US Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor klinisch gebruik in 1985 , Sindsdien zijn er vele gevolgd, met het eerste monoklonale antilichaam dat werd goedgekeurd voor inflammatoire darmziekten (IBD), infliximab, goedgekeurd in 1988 .

In het begeleidende artikel geven Drs. Sofia en Ruben een diepgaand overzicht van op monoklonale antilichamen gebaseerde therapeutica voor IBD en andere spijsverteringsziekten, behandelingen die een revolutie hebben teweeggebracht in de therapie van complexe en moeilijk te behandelen ziekten.