De J-ALEX-studie - is frontline alectinib een nieuwe standaard voor zorg? | RegTech

In patiënten met metastatische anaplastisch lymfoom kinase (ALK) positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC), worden de opties voor therapie in zowel de eerste als tweede lijn setting steeds complexer. In de Verenigde Staten zijn zowel crizotinib als ceritinib door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor gebruik in de eerste lijn, terwijl ceritinib, alectinib en recentelijk brigatinib alle goedkeuring van de FDA hebben gekregen voor gebruik in de tweede lijn na progressie van de ziekte met crizotinib (1). Verscheidene andere ALK tyrosinekinaseremmers (TKI’s) worden onderzocht, waarbij lorlatinib onlangs door de FDA is aangewezen als een tweedelijnsbehandeling en ensartinib ook significante werkzaamheid laat zien in ALK TKI-pre-behandelde patiënten (2,3).

In de eerstelijns fase III-studies PROFILE 1014 met crizotinib en ASCEND-4 met ceritinib werden deze middelen rechtstreeks vergeleken met platina dubbeltweevoudige chemotherapie in behandelingsnaïeve ALK-positieve gevorderde NSCLC-patiënten. Beide studies voldeden aan het primaire eindpunt van verbeterde progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van standaard chemotherapie (4,5). Crizotinib 250 mg tweemaal daags in vergelijking met cisplatine of carboplatine plus pemetrexed liet een PFS-voordeel zien van 10,9 versus 7 maanden en een objectieve respons (ORR) van 74% versus 45% met chemotherapie (4). In ASCEND-4 resulteerde ceritinib met 750 mg per dag in een mediane PFS van 16,6 maanden vergeleken met 8,1 maanden met vier cycli van cisplatine of carboplatine plus pemetrexed gevolgd door pemetrexed-onderhoud (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). Ceritinib had een ORR van 72,5% versus 26,7% met chemotherapie (5). Crizotinib kreeg vervolgens goedkeuring als het eerstelijns middel van keuze in november 2013, en ceritinib werd in mei 2017 door de FDA goedgekeurd als een upfront optie.

In tegenstelling tot de studieopzet van de bovenstaande studies met chemotherapie als comparator, was de J-ALEX-studie de eerste gerandomiseerde fase III-studie waarin twee ALK-remmers (alectinib versus crizotinib) direct werden vergeleken in de eerstelijns setting (6). Alectinib is een bekende krachtige tweede generatie ALK-remmer met significante penetratie in het centrale zenuwstelsel (CZS) en activiteit tegen verschillende bekende resistentiemutaties tegen crizotinib (7). In een fase I/II Japans onderzoek met één arm bij patiënten met NSCLC die voorbehandeld waren met chemotherapie, maar naïef waren voor ALK-remmers, liet alectinib een ORR zien van 93,5% met een mediane PFS die op het moment van gegevensanalyse nog niet was bereikt (8). Deze indrukwekkende respons en verlengde PFS zetten de toon voor de grotere fase III J-ALEX-studie, waarvan de studieopzet en resultaten hierin zullen worden besproken.

De J-ALEX-studie was een open-label fase III multicenter studie die uitsluitend in Japan werd uitgevoerd op 41 studielocaties. Tussen november 2013 en augustus 2015 werden 207 Japanse patiënten met stadium IIIB/IV ALK-positief NSCLC, die eerder 0-1 lijnen chemotherapie hadden gekregen, maar geen eerdere ALK TKI, gerandomiseerd naar alectinib 300 mg tweemaal daags of crizotinib 250 mg tweemaal daags. Patiënten moesten ten minste 20 jaar oud zijn en ALK-positiviteit bevestigd door immunohistochemie (IHC) en fluorescentie-in-situ hybridisatie (FISH), of real time polymerase kettingreactie (RT-PCR) indien de eerste tests geen uitsluitsel gaven. Patiënten moesten ten minste één meetbare laesie hebben en de respons werd gemeten met behulp van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Patiënten werden uitgesloten indien zij eerder een ALK-remmer hadden gekregen, huidig of eerder radiografisch bewijs van interstitiële longziekte hadden, symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen hadden, of elk type effusie hadden waarvoor drainage nodig was (6).

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om alectinib of crizotinib te krijgen, met verdere stratificatie volgens prestatiestatus, ziektestadium, of behandelingslijn. De patiëntkenmerken waren over het algemeen goed in balans, met als enige uitzondering dat hersenmetastasen aanwezig waren bij 27,9% van de patiënten in de crizotinib-groep versus 13,6% in de alectinib-groep. Interessant is dat ongeveer een derde van de patiënten in elke arm vóór de start één lijn chemotherapie had gekregen. Het primaire eindpunt was PFS met als secundaire eindpunten algehele overleving (OS), ORR, duur van de respons (DOR), tijd tot respons (TTR), gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, veiligheid, en tijd tot begin van hersenmetastase indien geen op baseline, of tijd tot progressie van hersenmetastase indien aanwezig op baseline (6).

Op het moment van de geplande tussentijdse analyse werd de mediane PFS niet bereikt in de alectinib-arm (20,3 maanden aan de lage kant van het CI) en was 10,2 maanden in de crizotinib-arm (HR 0,34, 99,7% CI 0,17-0,70). De ORR van alectinib in de intention to treat populatie was 85,4% (95% CI 78,6-92,3) versus 70,2% (95% CI 61,4-79) in de crizotinib-arm. In de subgroep van patiënten met hersenmetastase was er ook een opvallend verbeterde respons op alectinib (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). Voor patiënten met hersenmetastatische laesies op baseline was de HR voor de tijd tot progressie van een hersenmetastatische laesie of overlijden 0,16 (95% CI 0,02-1,28), en voor patiënten zonder hersenmetastatische laesies op baseline was de HR voor de tijd tot het ontstaan van een hersenmetastatische laesie of overlijden 0,41 (95% CI 0,17-1,01). Bijwerkingen van alle graden waren gunstig voor alectinib, met als meest voorkomende bijwerkingen in de alectinib-arm constipatie (35%), nasofaryngitis (20,4%), en dysgeusie (18,4%). In de crizotinib-arm waren misselijkheid (74%), diarree (73,1%), braken (57,5%), visuele stoornissen (54,8%), dysgeusie (51,9%), constipatie (44,2%), en transaminasestijgingen (31%) allemaal significant verhoogd. Wat de OS betreft, blijven de gegevens op dit ogenblik onvolwassen. Op basis van deze resultaten concludeerden de auteurs dat alectinib de nieuwe standaard van zorg zou moeten worden als eerstelijnsbehandeling voor ALK-positief gevorderd NSCLC (6).

De resultaten van deze studie zijn zeker overtuigend. Met als belangrijkste nadelen dat de studie (I) uitsluitend werd uitgevoerd bij Japanse patiënten; (II) een relatief groot percentage patiënten reeds chemotherapie had ondergaan; en (III) een significant groter percentage patiënten met hersenmetastase in de crizotinib-arm vergeleken met de alectinib-arm, was de studie over het geheel genomen goed uitgevoerd, en de laatste twee factoren leken de resultaten niet negatief te beïnvloeden. De belangrijkste vraag die naar voren kwam na de presentatie van de eerste resultaten van J-ALEX op ASCO in 2016 was of alectinib crizotinib moet vervangen in de upfront setting? Er waren geen overlevingsgegevens gerapporteerd en deskundigen debatteerden gepast of deze resultaten konden worden toegepast op een bredere populatie. In Japan leidde het indrukwekkende PFS-voordeel, in combinatie met een beter verdraagbaar bijwerkingenprofiel en een betere penetratie in het CZS, tot de Japanse goedkeuring van alectinib als eerstelijnskeuze. Hoewel, voor de rest van de wereld, bleef er enige scepsis met de langverwachte resultaten van de ALEX-studie in afwachting om te zien of de resultaten van J-ALEX op wereldwijde schaal konden worden bevestigd.

Het wachten op de ALEX-resultaten was slechts een jaar met J-ALEX gepresenteerd op ASCO 2016 en ALEX op ASCO 2017 met gelijktijdige publicatie in juni 2017. De ALEX-studie was een internationale fase III-studie die werd gelanceerd op 161 locaties in 31 landen, met 303 behandelingsnaïeve ALK-positieve gemetastaseerde NSCLC-patiënten gerandomiseerd naar alectinib 600 mg tweemaal daags of crizotinib 250 mg tweemaal daags, waarbij PFS opnieuw het primaire eindpunt was (9). Secundaire eindpunten waren tijd tot CNS-progressie, ORR, DOR, OS, kwaliteit van leven, en veiligheid. Na een follow-up van 17,6 maanden in de crizotinib-arm en 18,6 maanden in de alectinib-arm, werd de mediane PFS niet bereikt in de alectinib-arm versus 11,1 maanden met crizotinib (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). Het effect werd gezien in bijna alle subgroepen, met uitzondering van rokers en patiënten met een ECOG van 2, hoewel dit kleine aantallen patiënten betrof. De tijd tot progressie van het CZS was ook significant langer met alectinib, met een 12-maands incidentie van progressie van het CZS van 9,4% (95% CI 5,4-14,7) met alectinib versus 41,4% (95% CI 33,2-49,4) in de crizotinib-arm. Van de patiënten met meetbare CZS-metastasen op baseline had 81% (95% CI 58-95) een respons in de alectinib-arm versus 50% (95% CI 28-72) in de crizotinib-arm, waarbij 38% in de alectinib-arm een complete respons had bereikt. De ORR was 82,9% (95% CI 76-88,5) in de alectinib-arm versus 75,5% (95% CI 67,8-82,1) in de crizotinib-arm, waarbij 41% van de patiënten in de alectinib-arm graad 3-5 bijwerkingen ondervond versus 50% in de crizotinib-arm. De mediane OS-gegevens ten tijde van de analyse waren onvolwassen, maar waren niet duidelijk in het voordeel van een van beide armen (9).

De proefopzet van ALEX verschilde van J-ALEX in die zin dat de studiepopulatie patiënten uit meerdere landen omvatte, de gebruikte dosis alectinib 600 mg tweemaal daags was in vergelijking met 300 mg tweemaal daags, en de patiënten behandelingsnaïef waren, terwijl die in de J-ALEX-studie aanvankelijk chemotherapie hadden kunnen krijgen. De resultaten van beide studies weerspiegelden elkaar niettemin sterk en toonden duidelijk aan dat alectinib in de eerstelijns setting superieur is aan crizotinib wat betreft PFS, ORR, CNS-respons, en toxiciteit. In J-ALEX lijkt 300 mg tweemaal daags, vergeleken met 600 mg tweemaal daags in ALEX, vergelijkbare responspercentages te hebben en potentieel minder bijwerkingen, met 26% van de patiënten in J-ALEX die ten minste één graad 3 of 4 bijwerking ondervonden versus 41% in de ALEX-studie met ten minste een graad 3 bijwerking. Wat de respons op het CZS betreft, waren er in J-ALEX slechts 13,6% van de patiënten met meetbare hersenletsels in de alectinib-arm vergeleken met 42% in de ALEX-studie, dus ondanks merkbare reacties op het CZS in beide, is het moeilijk om doseringsvergelijkingen te maken met de kleine positieve steekproefomvang voor het CZS in J-ALEX. Niettemin bevestigen deze gegevens de significante CZS-penetratie van alectinib, een verder bijkomend voordeel van tweede generatie ALK-remmers ten opzichte van first-in-class crizotinib.

Met het succes van zowel J-ALEX als ALEX waaruit superioriteit van alectinib ten opzichte van crizotinib in de eerstelijns setting blijkt, is een belangrijke vraag die opkomt de volgende: Is het beter om te beginnen met een tweede generatie ALK-remmer zoals alectinib of ceritinib, of is sequentiële therapie met crizotinib gevolgd door een tweede generatie ALK-remmer op het moment van progressie te verkiezen? Aangezien de OS-gegevens in de J-ALEX- en ALEX-studies onvolwassen zijn, kan de PFS hypothetisch worden geanalyseerd. Als de gemiddelde PFS bij eerstelijns crizotinib zoals gezien in de PROFILE 1014-studie ongeveer 11 maanden bedraagt en die van alectinib of ceritinib op het moment van progressie met crizotinib ongeveer 7-8 maanden bedraagt (10,11), dan zou een beoogd eerstelijns middel van de tweede generatie meer dan 19 maanden moeten bedragen om als superieur aan de sequentiële aanpak te worden beschouwd. In zowel de J-ALEX- als de ALEX-studie had alectinib op het ogenblik van de analyse nog geen mediane PFS bereikt, hoewel met de lage uiteinden van de PFS CI’s van respectievelijk 20,3 en 17,7 maanden in J-ALEX en ALEX, de trend zeker boven de 19 maanden ligt. Het nieuwste goedgekeurde tweedelijnsmiddel brigatinib heeft in een fase I/II-studie met eerder behandelde ALK-positieve NSCLC-patiënten een mediane PFS van 13,2 maanden laten zien, de eerste ALK TKI die een PFS van meer dan een jaar laat zien in ten minste de tweedelijns setting (12). Dit duwt de hypothetische sequentiële PFS-marge nog verder naar voren als crizotinib vooraf wordt gebruikt, gevolgd door een geneesmiddel als brigatinib.

Daarom is de selectie van een eerstelijnsmiddel misschien iets complexer dan op het eerste gezicht lijkt. Over het geheel genomen zijn de resultaten van J-ALEX en ALEX met upfront alectinib echter overtuigend en reproduceerbaar, en laten zij duidelijk een PFS-voordeel zien, evenals een betere verdraagbaarheid en CNS-penetratie met alectinib dan met crizotinib. Het is moeilijk voorstelbaar dat alectinib niet door de FDA wordt goedgekeurd als eerstelijns keuze en crizotinib vervangt als nieuwe standaard voor zorg. Bovendien, als de overlevingsgegevens positief zijn, zal alectinib ongetwijfeld de eerste keus ALK-remmer worden bij ALK-positieve gevorderde NSCLC-patiënten. Het gebruik van ceritinib vooraf blijft iets minder duidelijk, en de populariteit ervan kan worden beperkt door verhoogde GI toxiciteit bij de standaard dosering, hoewel dit kan worden verzacht door lagere dosering en door de medicatie met voedsel in te nemen.

Zonder harde overlevingsgegevens die de ene ALK-remmer boven de andere ondersteunen, is het eerlijk om te zeggen dat elke patiënt individueel moet worden benaderd met betrekking tot de therapie, waarbij verschillende factoren in aanmerking moeten worden genomen. Toegang tot verschillende ALK-remmers, bijwerkingen van individuele geneesmiddelen, onderliggende comorbiditeit, voorkeur van de patiënt, kosten, aanwezigheid van CNS-metastase, en het verwachte effect van sequentiële therapie, zijn allemaal belangrijke overwegingen. De behandeling van ALK-positieve NSCLC wordt ook steeds meer bepaald door ALK-resistentiemutaties, waarbij deze mutaties vaker voorkomen na behandeling met ALK-remmers van de tweede generatie, en de G1202R-mutatie resistentie oplevert tegen alle geneesmiddelen van de tweede generatie (13). Misschien maakt het minder uit met welke ALK-remmer een patiënt begint, dan hoe hij wordt behandeld op basis van zijn evoluerende tumorbiologie, met een specifieke ALK-remmer die gevoelig blijkt te zijn voor een specifieke mutatie. Andere resistentiemechanismen spelen ook een rol en zullen in de daaropvolgende therapie in aanmerking worden genomen. Dit niveau van gepersonaliseerde zorg kan uiteindelijk de manier zijn om het leven van deze subgroep van NSCLC-patiënten het langst te verlengen.

Concluderend is het ongelooflijk om te bedenken dat vóór augustus 2011 chemotherapie de enige optie was voor ALK-positieve NSCLC-patiënten met gevorderde ziekte. Nu bestaan er in totaal vier door de FDA goedgekeurde ALK-therapieën, en er zijn er nog meer in ontwikkeling. In de eerstelijns setting blijven crizotinib en ceritinib de door de FDA goedgekeurde opties, hoewel dit therapeutische landschap binnenkort zal veranderen in het licht van de eerder vermelde resultaten van de J-ALEX en ALEX-studies. Bovendien worden zowel brigatinib als ensartinib momenteel geëvalueerd in vergelijking met crizotinib als eerstelijnsmiddelen, en deze resultaten kunnen het algoritme van de eerstelijnsbehandeling verder wijzigen (14,15). De toekomst van de behandeling van ALK-positieve NSCLC is ongetwijfeld veelbelovend met meerdere therapeutische opties in zowel de frontline setting als na progressie.