Wat veroorzaakt spieratonie in REM? | RegTech
Het BELANGRIJKE EN PROVOCATIEVE PAPER VAN BROOKS EN PEEVER1 beschrijft EXPERIMENTEN IN INSTRUMENTED FREELY BEHAVING ADULT RATEN DIE de vraag behandelen of inhibitoire synaptische transmissie verantwoordelijk is voor spieratonie gezien in de REM slaap. Het belang van verhoogde inhibitoire (glycinerge en misschien in mindere mate GABAerge) synaptische inputs naar motoneuronen (MNs) als de sleutelfactor die de atonie van de REM veroorzaakt, is een onderliggend principe van de slaapfysiologie.2 Brooks en Peever1 gebruikten lokale toediening van medicatie via microdialyse in de trigeminus motor pool om aan te tonen dat glycine- en GABAA-receptor gemedieerde inhibitie niet de primaire oorzaak is van REM atonie. Deze studie bouwt voort op en breidt uit tot niet-respiratoire MNs het eerdere werk van Richard Horner’s groep,3,4 die dezelfde experimentele aanpak toegepast op de hypoglossale motor pool. In dat werk, Morrison et al.3 dat glycine en GABAA-receptor gemedieerde inhibitie slechts “een kleine bijdrage levert aan de duidelijke onderdrukking van genioglossus activiteit … in perioden van natuurlijke REM slaap.”
Een belangrijk nieuw resultaat in de studie van Brooks en Peever1 zijn de gepresenteerde gegevens waarbij strychnine (om glycine-receptoren te blokkeren), bicuculline (om GABAA-receptoren te blokkeren) en AMPA (om glutamatergische AMPA-receptoren te exciteren) alle gelijktijdig werden toegepast op de trigeminus motor pool tijdens verschillende gedragstoestanden. Men zou gedacht hebben dat deze “cocktail” een extreem krachtige excitatoire “cocktail” zou zijn en zou resulteren in een uitgesproken activatie van de trigeminus (kauwspier) MNs, zelfs tijdens de atonie van REM. In tegenstelling tot de verwachtingen vonden Brooks en Peever1 dat de atonie van de REM voortduurde terwijl de MNs van de kauwspier blootgesteld werden aan AMPA en de inhibitoire synaptische transmissie geblokkeerd werd. Meer bepaald, terwijl deze exciterende “cocktail” werd toegepast, vonden zij een diepe excitatie in zowel de waaktoestand (gemiddeld meer dan 1500% toename van de masseter spier EMG activiteit), als in de NREM (gemiddeld meer dan 950% toename van de masseter spier EMG activiteit), maar de gegevens toonden aan dat tijdens tonische REM geen significante EMG toename werd waargenomen.
Wat zijn de mogelijke redenen voor dit intrigerende resultaat? Het is duidelijk dat de effecten bij waken en NREM zijn wat werd verwacht, maar waarom nam de activiteit in de kauwspier EMG niet toe in aanwezigheid van de exciterende “cocktail” tijdens de atonie van REM? Wat zou dit resultaat ons kunnen vertellen over het mechanisme (of mechanismen) voor het ontstaan van REM atonie? Het is duidelijk dat er in REM iets gebeurde met de MNs van de kauwspier waardoor ze niet geactiveerd werden door deze “cocktail” van stoffen. Een paar mogelijkheden dienen zich aan.
Ten eerste, tijdens de REM zouden de MNs actief geremd kunnen worden door niet-glycine- en niet-GABAA-receptor gemedieerde pathways. Deze inhibitie moet zo diepgaand zijn dat het de effecten van directe AMPA activatie van de MNs blokkeert. Het is mogelijk dat een dergelijke diepgaande remming de motoneuronale ingangsgeleiding zodanig verhoogt dat er een significante shunting inhibitie optreedt. Aldus is de activering van AMPA-receptoren en de resulterende AMPA-geïnduceerde inwaartse stroom onvoldoende om het membraanpotentiaal van de MN’s te depolariseren tot boven de spike-drempel. Daarom is in REM AMPA-receptor gemedieerde MN excitatie niet langer effectief als het was tijdens de wakkere en NREM staten. Eerder werk van Soja et al.5 en anderen heeft aangetoond dat er in REM een toename is van de lumbale MN input geleiding. Het zou interessant geweest zijn te weten hoe de ingangsgeleiding van de MN’s van de kauwspier veranderde in de verschillende gedragstoestanden (waak versus NREM versus REM) met en zonder de dialyse van de “cocktail” van middelen. Dit type meting (intracellulaire registraties), hoewel moeilijk in zich vrij gedragende dieren, is bereikt in andere studies, waaronder in spinale MNs tijdens REM.2,5
Tweede, de resultaten van Brooks en Peever1 suggereren een belangrijke rol van een andere toestand-afhankelijke neurotransmitter systeem dat duidelijk wordt veranderd bij het vergelijken van waken van NREM uit REM. Belangrijke toestandsafhankelijke inputs voor motoneuronen zijn onder meer inputs afkomstig van serotonerge, adrenerge en cholinerge systemen. Met betrekking tot het laatste systeem, ons laboratorium 6 toonde aan dat activering van muscarine presynaptische receptoren (waarschijnlijk M2 receptoren) aanzienlijk excitatoire synaptische transmissie naar HMs onderdrukt. Dus op basis van dit mechanisme, en de waarneming dat cholinerge neuronen die projecteren naar de motor kernen zijn het meest actief in waakzaamheid en REM slaap, is het mogelijk dat een belangrijke bijdrage mechanisme voor REM atonie is een disfacilitatie die presynaptisch ontstaat via activering van muscarine receptoren op glutamaterge excitatoire inputs. Anderzijds zou de toepassing van AMPA door Brooks en Peever1 direct AMPA receptoren op de MNs van de kauwspier geactiveerd moeten hebben, en dit zou geresulteerd moeten hebben in depolarisatie en verhoogde MN activiteit tijdens de REM. Als alternatief en niet uitsluitend kan er een vorm van postsynaptische cholinerge inhibitie zijn, veroorzaakt door het lokaal vrijkomen van acetylcholine in REM.
Farmacologische experimenten zoals beschreven door Brooks en Peever1 roepen steevast vragen op over de specificiteit van de middelen die worden gebruikt. Het is bijvoorbeeld bekend dat naast het antagonisme van bicuculline op GABAA-receptoren, bicuculline direct de na-hyperpolarisatie vermindert die volgt op een actiepotentiaal. Dit is waargenomen in vele celtypen, waaronder MNs7 en hippocampale neuronen.8 Bovendien hebben we eerder aangetoond in hypoglossale MNs bestudeerd in hersenstam plakjes, dat bij een concentratie van 10 μM strychnine kan blokkeren niet alleen de glycine-receptor-gemedieerde responsen, maar bijna alle GABAA-receptor-gemedieerde responsen.9 Bij 10 μM, bicuculline blokkeert ongeveer een vierde van de glycine-receptor-gemedieerde responsen. Brooks en Peever1 pasten zowel strychnine als bicuculline toe bij een concentratie van 100 μM.
Terwijl we in de wetenschap vaak jagen op een enkele “heilige graal” of mechanisme dat een belangrijke waarneming verklaart. Ik denk dat wat juist zal blijken te zijn, is dat een veelheid van mechanismen elk bijdragen aan de spieratonie van REM. We zouden zelfs kunnen vaststellen dat versterkte remmende synaptische transmissie, zoals voorgesteld door Chase en zijn collega’s2 en waarbij activering van glycine- en misschien GABAA-receptoren een rol speelt, en het relatieve belang van dit mechanisme zou kunnen afhangen van de bestudeerde soort (knaagdier versus katachtige versus mens) en de experimentele omstandigheden. Disfacilitatie, door een vermindering van excitatoire glutamatergische inputs die te wijten is aan de activering van presynaptische muscarine-receptoren op glutamatergische synaptische terminals,6 kan ook belangrijk zijn. Disfacilitatie als gevolg van verminderingen in de toestand-afhankelijke drives, zoals serotonerge en noradrenerge drives tijdens REM, kan ook bijdragen aan de atonie. Wat duidelijk nodig is, is een open visie op een aantal gelijktijdige mogelijkheden die atonie kunnen veroorzaken en niet één enkele “heilige graal.”