Geblokkeerde randomisatie met willekeurig gekozen blokgroottes | RegTech

Discussie

Een belangrijk voordeel van geblokkeerde randomisatie is dat de behandelingsgroepen even groot zijn en de neiging hebben uniform verdeeld te zijn naar de belangrijkste uitkomstgerelateerde kenmerken. Doorgaans leidt een kleinere blokgrootte tot evenwichtiger groepen naar tijd dan een grotere blokgrootte. Een kleine blokgrootte verhoogt echter het risico dat het toewijzingsproces voorspelbaar is, vooral als de toewijzing open is of als er kans is op ontmaskering van de behandelingstoewijzing. Bepaalde immunosuppressieve middelen veranderen bijvoorbeeld van kleur bij blootstelling aan licht. Dit kan onbedoeld de identiteit van de verbinding in een klinische proef onthullen als de vergelijkende verbinding niet lichtgevoelig is. Ontmaskering kan ook opzettelijk gebeuren wanneer een arts het bloed van een patiënt chemisch analyseert om de identiteit van het gerandomiseerde geneesmiddel te bepalen.

Het gebruik van een grote blokgrootte zal helpen beschermen tegen het voorspellen van de behandelingsvolgorde door de onderzoeker. Als een behandeling echter vaker aan het begin van een blok voorkomt, kan er halverwege het blok ongelijkheid optreden als er een tussentijdse analyse is of het onderzoek halverwege een blok wordt beëindigd. Dit probleem kan worden verholpen door de blokgroottes klein te houden en willekeurige reeksen van blokgroottes te gebruiken. Een andere optie is het gebruik van grotere willekeurige blokgroottes, maar de kans op initiële behandelingsreeksen binnen een blok te compenseren door deelnemers toe te wijzen met behulp van een vooringenomen munt. In een eenvoudige proef met een enkele behandelings- en referentiegroep wijst deze methode deelnemers binnen een blok op probabilistische wijze toe aan de behandelingsarm, afhankelijk van de verdeling van de deelnemers die tot dusverre aan de behandelingsarm zijn toegewezen. Als een te randomiseren deelnemer bijvoorbeeld behoort tot een categorie waarin K meer behandelingen (t) dan referenten (r) reeds zijn toegewezen, dan wordt de toewijzing aan de behandelings- en referentgroep gedaan met waarschijnlijkheid t = q, (r = p), t = ½ (r = ½), en t = p, (r = q), afhankelijk van het feit of K groter dan, gelijk aan of kleiner dan nul is (waarbij p ≥ q, p + q = 1). Hoewel deze laatste strategie het randomisatieproces kan verstoren door de kans op lange reeksen te verkleinen, kan de resulterende vertekening aanvaardbaar zijn als hierdoor ongelijkheid in het midden van het blok wordt voorkomen en de voorspelbaarheid van de behandelingstoewijzing wordt gecontroleerd. Onder bepaalde minimax-voorwaarden is gebleken dat de aanpak met willekeurige munten superieur is aan volledige randomisatie voor het minimaliseren van toevallige vertekening (bv. een type vertekening dat optreedt wanneer de randomisatieregeling geen evenwicht bereikt over uitkomstgerelateerde covariaten). Een belangrijk voordeel van het open source algoritme dat in dit artikel wordt verstrekt, en vergelijkbare algoritmen die beschikbaar zijn in programmeertalen zoals R , is dat de onderliggende code kan worden gewijzigd om tegemoet te komen aan de willekeurige munttechniek en andere evenwichtsstrategieën die nog moeten worden geïmplementeerd in standaard statistische pakketten.

Het aantal deelnemers dat aan elke behandelingsgroep wordt toegewezen, zal gelijk zijn als alle blokken even groot zijn en de totale steekproefgrootte van de studie een veelvoud is van de blokgrootte. Bovendien is bij ongelijke blokgroottes het evenwicht gewaarborgd als alle behandelingen binnen het laatste blok worden toegewezen. Wanneer echter in een onderzoek met meerdere locaties willekeurige blokgroottes worden gebruikt, kan de steekproefgrootte per locatie verschillen, maar gemiddeld zal deze vergelijkbaar zijn.

Het voordeel van het gebruik van willekeurige blokgroottes om selectiebias te verminderen wordt alleen waargenomen wanneer de toewijzing met zekerheid kan worden vastgesteld. Dat wil zeggen, wanneer de toewijzing niet met zekerheid bekend is, maar alleen waarschijnlijker, dan is er geen voordeel verbonden aan het gebruik van willekeurige blokgroottes. De beste bescherming tegen selectievooringenomenheid bestaat erin zowel de volgorde van de blokken als hun respectieve grootte te vergrendelen. Bovendien is het gebruik van willekeurige blokgroottes in een ongemaskeerde proef niet nodig als de deelnemers als blok zijn gerandomiseerd in plaats van individueel op basis van hun toelating tot de studie, aangezien in het eerste geval selectiebias volledig wordt geëlimineerd.

De noodzaak om bij de statistische analyse van de gegevens rekening te houden met blokvorming, ook wanneer de blokgroottes willekeurig worden gekozen, hangt af van de vraag of er een intrablokcorrelatie bestaat. Een niet-nul intrablok-correlatie kan zich bijvoorbeeld voordoen wanneer de kenmerken en antwoorden van een deelnemer veranderen naar gelang van het tijdstip waarop hij aan het onderzoek deelneemt. Indien het proces homogeen is, zal de intrablok-correlatie gelijk zijn aan nul en kan blokkering in de analyse worden genegeerd. Wanneer er echter sprake is van correlatie binnen een blok, moeten de variantieschattingen op passende wijze worden aangepast. De aanwezigheid van ontbrekende gegevens binnen blokken kan ook de geldigheid van de statistische analyse bemoeilijken. Zo kunnen speciale analysetechnieken nodig zijn wanneer de ontbrekende gegevens verband houden met behandelingseffecten of op een andere niet willekeurige wijze voorkomen. Datasets met ontbrekende at random-waarnemingen kunnen echter worden geanalyseerd door de betrokken blokken eenvoudigweg uit te sluiten. Indien mogelijk moeten maatregelen worden genomen om ontbrekende waarden tot een minimum te beperken, aangezien hun aanwezigheid de kracht van de statistische procedures vermindert.

Significante onevenwichtigheden in de behandeling en toevallige bias komen gewoonlijk niet voor in grote geblindeerde trials, vooral als de randomisatie aan het begin van de studie kan worden uitgevoerd. Wanneer de behandelingstoewijzing echter open is en de steekproefgrootte klein, dan kan een procedure van bloksgewijze randomisatie met willekeurig gekozen blokgroottes helpen om het evenwicht in de behandelingstoewijzing te bewaren en de kans op selectiebias te verminderen.