Rol van de transcriptiefactor activator proteïne 1 (AP1) in epidermale groeifactor-gemedieerde bescherming tegen apoptose geïnduceerd door een DNA-beschadigende stof

We onderzochten de overlevingssignalen van epidermale groeifactor (EGF) in menselijke maag adenocarcinoma cellijn TMK-1. Behandeling van TMK-1 cellen met adriamycine (ADR) veroorzaakte apoptose en apoptose-gerelateerde reacties zoals het vrijkomen van cytochroom c uit mitochondriën en de activering van caspase 9. EGF-behandeling verminderde echter sterk de ADR-geïnduceerde apoptose en deze reacties. We hebben eerder gerapporteerd dat hepatocyte groeifactor beschermende signalen doorgaf tegen ADR-geïnduceerde apoptose door activering van de fosfatidylinositol-3′-OH kinase (PtdIns3-K)/Akt signaalroute te veroorzaken in de menselijke epitheliale cellijn MKN74 . PtdIns3-K/Akt-signalering leidde echter niet tot de anti-apoptotische werking van EGF in TMK-1-cellen. EGF verhoogde de expressie van het Bcl-X(L)-eiwit, een anti-apoptotisch lid van de Bcl-2-familie, maar niet die van andere anti- (Bcl-2) of pro-apoptotische (Bad en Bax) eiwitleden. De expressie van c-Fos en c-Jun, componenten van activator proteïne 1 (AP1), waarvan bekend is dat ze bcl-X(L) gen transcriptie reguleren, werd verhoogd in reactie op EGF. Voorbehandeling van de cellen met PD98059, een remmer van MAP kinase kinase, remde de EGF-geïnduceerde c-Fos en c-Jun expressie, AP1 DNA binding, Bcl-X(L) expressie, en de resistentie tegen ADR-geïnduceerde apoptose, wat suggereert dat EGF het anti-apoptotische signaal zodanig overdroeg dat het AP1 activeerde via een MAP kinase signaleringsweg. TMK-1 cellen die stabiel getransfecteerd waren met TAM67, een c-Jun dominant-negatieve mutant, vertoonden geen EGF-geïnduceerde Bcl-X(L) expressie of resistentie tegen ADR-geïnduceerde apoptose. Deze resultaten geven aan dat AP1-gemedieerde opregulatie van Bcl-X(L) expressie kritisch is voor de bescherming van TMK-1 cellen tegen ADR-geïnduceerde apoptose.