The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population

Discussion

In de huidige studie, waarbij 754 patiënten betrokken waren, vonden we dat de start van amiodarone de gemiddelde INR van voorbijgaande aard verhoogde van 2.6 tot 3,1. Het aantal patiënten met een supratherapeutische INR van meer dan 3 steeg met een factor 3, van 12% tot 37%. De proportie met een INR > 4 steeg nog meer (6-voudig), van 0,9% tot 5,5%. De daaropvolgende gemiddelde daling van de warfarinedosis bedroeg 25%.

Er zijn verschillende goed uitgevoerde studies die genetische en klinische factoren zoals co-medicatie gebruiken om een adequate startdosis warfarine 10-12 te voorspellen. Longitudinale gegevens over het effect van de introductie van amiodaron bij patiënten met een stabiel warfarineregime zijn echter schaars. Sanoski et al. onderzochten de invoering van verschillende onderhoudsdoses amiodaron bij 43 patiënten met warfarine. Wegens de prospectieve opzet en de expliciete inspanningen om de INR stabiel te houden binnen het studiekader, in tegenstelling tot onze retrospectieve en naturalistische aanpak, werd echter geen effect vastgesteld met betrekking tot veranderingen in de INR tijdens de follow-up 14. Lu et al. onderzochten retrospectief 70 patiënten die gelijktijdig met warfarine en amiodaron werden behandeld. De studie toonde een relatief risico aan van 1,36 voor personen die een gecombineerde behandeling ondergingen om een supratherapeutische INR van > 5 te bereiken in vergelijking met personen die alleen warfarine kregen. Hoewel uit de studie bleek dat het risico het grootst was tijdens de eerste 12 weken van de behandeling met amiodaron, was het niet mogelijk om het risico binnen deze periode te stratificeren 13.

Het huidige onderzoek van de Zweedse bevolking bevestigt een verhoogd risico van supratherapeutische INR-waarden gedurende de eerste 12 weken en, wat belangrijk is, geeft aan dat dit risico een piek vertoont 3 weken na de start van de amiodaronbehandeling (Fig. 3). Dit illustreert het belang van een nauwgezette controle van de INR na het starten van amiodaron bij patiënten die warfarine gebruiken. Met de bedoeling de bewaking van de antistolling te beschrijven, onderzochten wij het aandeel patiënten dat hun INR liet controleren gedurende de eerste weken na het starten van amiodaron. Bij een derde van de patiënten werd de INR niet gemeten binnen een week na de start van amiodaron, en bij een op de 10 patiënten was de INR nog niet gecontroleerd na 2 weken behandeling met het potentieel interagerende geneesmiddel. Hoewel deze resultaten wijzen op een redelijke mate van controle, suggereren ze dat sommige voorschrijvers zich mogelijk slechts in beperkte mate bewust zijn van de interactie, waardoor patiënten worden blootgesteld aan een onnodig risico op ongewenste bloedingen.

In de huidige studie bedroeg de gemiddelde vermindering van de warfarinedosis, 25 weken na de start van amiodaron, 25%. Onze resultaten komen in grote lijnen overeen met sommige eerdere studies 5, 11, 14 maar niet met alle 15, 16, 24. Het verschil kan verklaard worden door verschillende factoren, zoals verschillen in studieopzet, lokale tradities van klinische monitoring en onderhoudsdoses amiodaron. Bovendien kan een deel van de variatie het gevolg zijn van toeval, aangezien een aantal van de bovengenoemde studies vrij klein waren. De prospectieve studie van Sanoski et al. is interessant omdat de daling van de warfarinedosis al na 7 weken 44% bedroeg. Na 12 maanden bedroeg de daling van de dosis warfarine ten opzichte van de uitgangswaarde slechts 19%. Het aanzienlijk grotere initiële interactie-effect is opmerkelijk, maar kan een weerspiegeling zijn van het gebruik van een vrij hoge laaddosis amiodaron van ongeveer 900 mg/dag, en een daaropvolgende snelle verhoging van de warfarinedosis, gevolgd door een meer bescheiden onderhoudsdosis van minder dan 250 mg/dag-1. Verminderde therapietrouw met het voorgeschreven amiodaron kan een andere verklaring zijn 14. Hoewel de niveaus van de warfarinedosissen niet werden gekwantificeerd in het artikel van Lu e.a., wijst het interessant genoeg op een gelijkaardig patroon 13. De tegenovergestelde progressie gezien in onze studie met warfarinedoses die blijven dalen gedurende de studieperiode kan gedeeltelijk een vertraging weerspiegelen in de reactie op de verhoogde INR gezien in de overeenkomstige tijdsperiode.

De frequentie van INR-controle in de eerste en tweede week na de start van amiodaron was 67% en 90%. De resultaten staan in contrast met onze recent gepubliceerde gegevens over antistolling na het starten van carbamazepine, een ander geneesmiddel met een groot potentieel tot interactie met warfarine, waar de overeenkomstige cijfers 54% en 79% 22 waren. De resultaten kunnen er dus op wijzen dat men zich meer bewust is van het risico van het starten met amiodaron, waardoor het percentage patiënten dat aan een verhoogde antistolling wordt blootgesteld in de Zweedse bevolking daalt. Een aanzienlijk deel van de patiënten wordt echter nog steeds blootgesteld aan een supratherapeutische INR en er is duidelijk behoefte aan nauwlettender toezicht en tijdige aanpassing van de dosis na de start van amiodaron. De optimale controlefrequentie is nog niet vastgesteld, maar op basis van onze klinische ervaring zou die in de buurt kunnen komen van eenmaal per 3 à 4 dagen totdat de INR-waarden gestabiliseerd zijn. Tijdens deze aanpassingsperiode moeten voorschrijvers rekening houden met een behoefte aan verlaging van de warfarinedosis. Preëmptieve dosisverlagingen van 25% tot 65% zijn gesuggereerd 14-16. Hoewel het, gezien de grote interindividuele variabiliteit, moeilijk kan zijn een vaste dosisaanpassing vast te stellen, suggereren de huidige gegevens een gemiddelde vermindering met 25%.

De grote omvang van de studie is een voordeel dat resulteert in een grotere precisie met smalle betrouwbaarheidsintervallen en een duidelijke beschrijving van de longitudinale progressie van INR’s en warfarinedoses. De mogelijkheid om intra- in plaats van inter-individuele veranderingen te onderzoeken is een belangrijk sterk punt van de huidige studie. Dit verbetert niet alleen de statistische power, maar vermindert ook het risico op confounding aangezien elk individu als zijn/haar eigen controle werd gebruikt. Bijvoorbeeld, hoewel de etniciteit tussen twee proefpersonen 10 kan verschillen, blijft zij uiteraard constant voor elk individu en beïnvloedt zij de analyses niet.

Er zijn enkele relevante beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden. Het gebruik van registergegevens beperkt de hoeveelheid informatie die voor elke patiënt beschikbaar is. Hoewel het geneesmiddelenregister bijvoorbeeld het voordeel heeft dat het gegevens verschaft over verstrekte in plaats van voorgeschreven geneesmiddelen, kan het feitelijke niveau van therapietrouw aan de medicatie niet worden bepaald. Door echter alleen patiënten op te nemen met een tweede en derde verstrekking van amiodaron, denken wij dat de mate van therapietrouw in het geanalyseerde cohort aanzienlijk is toegenomen. Bovendien kon informatie over de amiodaron-dosis niet in de analyse worden opgenomen, wat tot op zekere hoogte een beperking van deze studie is. Andere studies hebben aangetoond dat de amiodaron-dosis omgekeerd evenredig is met de warfarinedosis 14, 24. De start van amiodaron in Zweden is echter strikt gestandaardiseerd. Zo worden voor oraal toegediend amiodaron, dat wordt gebruikt voor de meeste personen met atriumfibrilleren (de indicatie voor de meerderheid van de personen die met amiodaron worden gecamedicineerd), in de eerste en tweede week dagelijkse laaddoses van 600 en 400 mg aanbevolen. Vanaf week drie wordt aan de overgrote meerderheid van de patiënten een onderhoudsdosis van 200 mg per dag toegediend 25. Bijgevolg weerspiegelt het aanvankelijke verloop van de INR en de dosisniveaus waarschijnlijk het effect van de laaddosis, terwijl de daaropvolgende daling van de warfarinedosis na 25 weken die van een onderhoudsdosis van ongeveer 200 mg amiodaron weerspiegelt. Om ervoor te zorgen dat alleen stabiele warfarinegebruikers met een nieuwe start van amiodaron die geen andere mogelijk interagerende geneesmiddelen kregen, werden opgenomen in de analyse, werd een relatief klein deel van de oorspronkelijk gescreende populatie (754 van 5446) opgenomen in de analyse. Hoewel dit verlies methodologisch verantwoord is, kan een selectiebias niet worden uitgesloten. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat sommige patiënten de behandeling met amiodaron hebben stopgezet wegens een ernstigere interactie tussen amiodaron en warfarine. Als dit het geval is, zou de omvang van de interactie theoretisch onderschat kunnen zijn.

Ten slotte bevatten de in de studie gebruikte databanken geen informatie over bloedingsgebeurtenissen in het cohort, zodat wij de klinische impact van het interactie-effect niet konden analyseren (zie fig. 1). Het is echter redelijk om aan te nemen dat blootstelling aan een INR boven het therapeutische interval een verhoogd risico op bloedingen met zich meebrengt, en het gelijktijdige gebruik van warfarine en amiodaron is inderdaad in verband gebracht met een verhoogd risico op ziekenhuisopnames in verband met bloedingen 9.

Concluderend kan worden gesteld dat, hoewel de doses warfarine bij de meeste patiënten adequaat werden aangepast, meer dan één op de drie patiënten die een gelijktijdige behandeling met amiodaron begonnen, binnen 3 weken werd blootgesteld aan een supratherapeutisch anticoagulanseffect. Om onnodige ernstige bloedingen verder te voorkomen, moet de start van amiodaron gepaard gaan met nauwlettender INR-monitoring, waarbij een gemiddelde dosisverlaging van 25% wordt verwacht.