Toxicologie
Aspartaam (E951) is een synthetische, dipeptide, intense zoetstof, die bijna 180-200 keer zoeter is dan sucrose, met een respectieve lage calorische waarde. Aspartaam wordt wereldwijd op grote schaal gebruikt in meer dan 6000 producten met een enorm commercieel resultaat onder vele merknamen.1 Aspartaam is zeer populair vanwege de lagere kosten, de lage calorie-inname, de aantrekkelijke reclame en de verzekering bij te dragen aan gewichtsbeheersing. De populariteit van aspartaam onder consumenten is te wijten aan de problemen die gepaard gaan met de consumptie van sucrose.2 Bij diabetici is het moeilijk om de bloedsuikerspiegel te reguleren, waardoor de consumptie van normale suiker wordt beperkt. Dit is te wijten aan het feit dat diabetici niet over voldoende insuline beschikken, een hormoon dat de suikeropname in de bloedbaan controleert. Aspartaam helpt bij het beperken van de inname van sucrose in de vorm van suikervervanger en geeft respectievelijk een zeer lage hoeveelheid energie vrij. Het wordt langzamer gemetaboliseerd dan sacharose, waardoor de bloedsuikerspiegel in de loop van de tijd stabieler blijft. Personen met reactieve hypoglykemie produceren een overmaat aan insuline nadat ze snel glucose in de bloedbaan hebben opgenomen.3 Hierdoor daalt hun bloedglucosespiegel tot onder de hoeveelheid die nodig is voor een fysiologische functie. Net als diabetici, dwingt het vermijden van hoog-glycemische voedingsmiddelen vaak tot het kiezen van kunstmatige zoetstoffen als alternatief. Sucrose bevordert tandbederf doordat bacteriën die van nature in de menselijke mondholte voorkomen, sucrose efficiënt als voedselbron kunnen gebruiken, waarbij afvalstoffen vrijkomen die het glazuur afbreken. In tegenstelling tot sacharose maakt de in tandplak aanwezige microflora geen gebruik van aspartaam. Vanwege deze eigenschap wordt het gebruik van aspartaam aanbevolen in de vorm van het voorschrijven van suikervrije geneesmiddelen waar mogelijk.4,5 Om deze redenen wordt aspartaam steeds vaker gebruikt in veelgebruikte voedingsmiddelen zoals dieetdrank, ontbijtgranen en suikervrije desserts, yoghurt, kauwgom, siropen, mondverfrissers, snoepjes, gezondheidsdrankjes, voedingssupplementen en wordt het aanbevolen voor gewichtsverlies en voor mensen die lijden aan glucose-intolerantie en diabetes mellitus type 2.6
Chemische informatie met betrekking tot aspartaam
Ontdekking: In 1965 heeft een chemicus genaamd James Schlatter, werkzaam in de G. D. Searle onderzoekslaboratoria, bij toeval aspartaam ontdekt. Tijdens een tussenreactie van een gastrine inhibitor bereiding, morste hij per ongeluk wat van de oplossing op zijn hand. Ongeacht alle veiligheidsmaatregelen likte hij aan zijn vinger om het stuk papier op te rapen en kwam zo achter de intens zoete smaak van de chemische stof.7 In 1970 publiceerden Cloninger en Baldwin een rapport in Scienc om het gebruik ervan als kunstmatige zoetstof voor te stellen.8
Synthese
De synthese van aspartaam is echter enigszins gecompliceerd een directe Incubatie van L-asparaginezuur en methylester van fenyl-alanine samen met sommige micro-organismen leveren ook aspartaam op commercieel niveau op. De chemische synthese van aspartaam omvat twee belangrijke chemische processen, het Z- en het F-proces. Het Z-proces omvat voornamelijk de dehydratatie van benzyloxycarbonyl-L-asparaginezuur met azijnzuuranhydride. Het anhydride wordt vervolgens gekoppeld aan de methylester van L-fenylalanine in tolueen om een mengsel van benzyloxycarbonyl-A- en β-aspartamen te verkrijgen. De beschermende groepen worden verwijderd door hydrogenolyse. Na kristallisatie levert een mengsel van α- en β-aspartaamisomeren aspartaam op.9 Het F-proces omvat de bescherming van de aminogroep van asparaginezuur met een formylgroep, gevolgd door natuurlijke dehydratie om een anhydride te vormen. Het anhydride wordt vervolgens gekoppeld aan L-fynylalanine of de methylester daarvan en de formylgroep wordt verwijderd door zure hydrolyse.10 Het resulterende mengsel van α- en β-aspartaam, behandeld met waterige methanolbehandeling, kristallisatie en neutralisatie levert uiteindelijk commerciële aspartaam op.
Chemische en fysische eigenschappen
Aspartaam is samengesteld uit twee aminozuren L-asparaginezuur en L-fenylalanine. Het is een wit kristallijn, reukloos intens zoet poeder met de molecuulformule (figuur 1) C14H18N2O5 en de molaire massa 294,31 g mol-1. De dichtheid van aspartaam is 1,347g/cm3 met een hoog smeltpunt, tussen 246-247°C. Onder sterk basische en zure omstandigheden hydrolyseert aspartaam. In waterige oplossing is de relatie tussen pH en stabiliteit van aspartaam een klokvormige curve met de maximale stabiliteit bij pH 4,3. De oplosbaarheid van aspartaam verandert naarmate de pH en de temperatuur veranderen. Aspartaam aanvaardt water en is ook slecht oplosbaar in alcohol. Aspartaam is beter oplosbaar in zure oplossingen bij hogere temperaturen. De oplosbaarheid van aspartaam in water is ongeveer 0,03 g/ml bij zure pH 3 bij kamertemperatuur. Omdat aspartaam een dipeptide is, heeft het enkele beperkingen. Het wordt verondersteld zijn integriteit te verliezen tijdens verhitting, en kan daarom niet worden gebruikt bij bakken, koken of langdurige opslag in vloeistoffen.11,12
Biochemie van aspartaam
Hydrolyse: Bij snelle inname ondergaat aspartaam hydrolyse in het darmlumen en wordt omgezet in drie hydrolytische producten, genoemd als fenylalanine (50%), asparaginezuur (40%) en methanol (10%).13
Metabolisme: Aspartaam wordt op grote schaal gebruikt om een verscheidenheid aan caloriearme en caloriearme dieetvoeding en dranken te zoeten. Eenmaal ingenomen tijdens het metabolisme, breekt aspartaam af in het darmlumen. Afgezien van de samenstellende aminozuren asparaginezuur en fenylalanine en methanol breekt het verder af tot formaldehyde, mierenzuur, diketopiperazine, dat verder in vivo wordt gemetaboliseerd.14,15 De productie van essentieel aminozuur fenylalanine is een gevaar voor de gezondheid voor diegenen die geboren zijn met fenylketonurie (PKU), een zeldzame erfelijke ziekte. De methanolproductie is echter niet erg hoog tijdens het aspartaammetabolisme, maar draagt toch bij aan de toxiciteit.16
Werkingsmechanisme dat mogelijk verantwoordelijk is voor de bijwerking
Een product van het aspartaammetabolisme Fenylalanine speelt een belangrijke rol in de neurotransmitterregulatie.17 Asparaginezuur speelt een belangrijke rol als excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, samen met glutamaat. Glutamaat, asparagine en glutamine worden gevormd uit hun precursor, asparaginezuur. Methanol wordt in het lichaam omgezet in formiaat, dat kan worden uitgescheiden of aanleiding kan geven tot formaldehyde en diketopiperazine (een carcinogeen) en een aantal andere zeer giftige derivaten. Beschadiging van de Mitochondria door aspartaam, bevordert celapoptose die leidt tot productie van GABA. Daarna treedt verstoring van de celwand op en worden cellen meer doorlaatbaar. Dit verschijnsel leidt tot beschadiging van het endotheel van de haarvaten. Dit geeft aanleiding tot oxidatieve stress met neurodegeneratie tot gevolg. Directe en indirecte neurologische bijwerkingen die verband houden met de consumptie van aspartaam hebben ook een negatieve invloed op het aangetast leren en emotioneel functioneren. Het aspartaammetabolisme verandert de concentraties van noradrenaline, epinefrine en dopamine. Slaapgebrek, toevallen, depressie en hoofdpijn zijn de mogelijke bijwerkingen van de verandering in de regionale hersenconcentraties van catecholamines.13
Historisch milieu van aspartaam controverse
De veiligheidsbeoordelingsprocedure in het geval van aspartaam en andere synthetische levensmiddelenadditieven ondergaat verschillende controleprocedures. De veiligheid van aspartaam is door verschillende regelgevende instanties geëvalueerd. De Food and Drug Administration (FDA) en andere regelgevende instanties beschouwen aspartaam als een veilige smaakversterker en zoetstof, maar de status van aspartaam is nog steeds omstreden, vanwege de beschikbaarheid van een grote hoeveelheid literatuur over negatieve gevolgen voor de gezondheid en nadelige effecten van aspartaamconsumptie.17,18 De allereerste controverse over het gebruik van aspartaam ontstond bijna tweeënhalf decennium na de ontdekking van aspartaam, toen in 1996 Ralph G. Walton, psycholoog aan het Northeastern Ohio Universities College of Medicine, zelf een analyse van aspartaam publiceerde en bij het allereerste onderzoek concludeerde dat in door de industrie gefinancierde onderzoeken geen veiligheidsrisico’s werden gevonden, terwijl in 84 van 92 onafhankelijke onderzoeken (in de vorm van niet-door de industrie gefinancierde onderzoeken, brieven aan de redactie, case reports, recensies, artikelen of boekhoofdstukken) wel veiligheidsrisico’s werden gevonden.19 Dit onderwerp werd populair nadat het door een televisieprogramma 60 minutes onder de aandacht was gebracht en is uitvoerig besproken. In een weerlegging van Walton’s beweringen geeft de Aspartaam Informatie Dienst (een dienst van Ajinomoto, een primaire producent en leverancier van aspartaam) aan het hier niet mee eens te zijn.20 In 2005 meldde ene John Briffa dat bijna 100% van de door de industrie gefinancierde onderzoeken (geheel of gedeeltelijk) tot de conclusie kwamen dat aspartaam veilig is, terwijl 92% van de onafhankelijk gefinancierde onderzoeken tot de conclusie kwam dat aspartaam mogelijk schadelijke effecten heeft.21 Deze informatie was nogal onverwacht en verrassend voor de samenleving. Aspartaam wordt al meer dan drie decennia in voedsel gebruikt. De veiligheid ervan is van tijd tot tijd door verschillende regelgevende instanties geëvalueerd. Hij suggereerde een sterke behoefte aan herbeoordeling van de veiligheidsbeoordelingen om in de loop van de tijd nieuwe bijgewerkte besluiten te nemen.22 Sinds de eerste nadelige effecten van aspartaam door experimenten aan het licht kwamen, blijft aspartaam een chemische stof die de belangstelling van onderzoekers heeft. Een opmerkelijke beoordeling van de veiligheidsstatus van aspartaam als niet-nutritieve zoetstof was een kritisch onderzoek dat werd uitgevoerd door een onafhankelijk panel van erkende deskundigen onder leiding van Dr. William Waddell. De selectie van het panel was gebaseerd op het bereiken van internationale vertegenwoordiging uit verschillende gebieden van de toxicologie die relevant zijn voor aspartaam, waaronder toxicokinetiek, metabolisme, pathologie, voedsel toxicologie, biostatistiek, epidemiologie, en algemene toxicologie. Wetenschappelijke literatuur over de absorptie, het metabolisme, toxicologie en epidemiologische studies en de wereldwijde huidige consumptieniveaus van aspartaam zijn door het panel onderzocht.23,24
Mogelijke gerelateerde gezondheidsproblemen
Het aantal mensen dat lijdt aan diabetes, obesitas, hypertensie en hartziekten enz. neemt elk jaar toe. De toenemende hoeveelheden suikers in voedsel, snoep, frisdranken enz. hebben tot enige bezorgdheid geleid over de gevolgen ervan voor de gezondheid. Tegenwoordig krijgen kunstmatige zoetstoffen echter veel aandacht. Het is echter van groot belang dat de veiligheid ervan in het oog wordt gehouden. Aspartaam bleek geassocieerd te zijn met de progressie van vele klinische aandoeningen waaronder hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, neurotransmitter onbalans, en cognitieve abnormaliteiten. Er werd vastgesteld dat mannen in veel gevallen vatbaarder waren dan vrouwen.25-28 Een hoog gehalte aan het natuurlijk voorkomende essentiële aminozuur fenylalanine is een gevaar voor de gezondheid van mensen die geboren zijn met fenylketonurie (PKU), een zeldzame erfelijke ziekte. Daarom moeten patiënten met fenylketonurie geen aspartaam consumeren.28 Aspartaam kan een belangrijke oorzaak zijn voor gedragsveranderingen, waaronder impulsief gedrag, gebrek aan geduld, afname van de bewegingsactiviteit en neuromusculaire coördinatie.29 Aspartaamconsumptie tijdens de zwangerschap kan schadelijk zijn voor de foetus. Vermindering van het gemiddelde gewicht van de placenta en de moeder en de foetus, van de lengte van de navelstreng en van het merendeel van de kariometrische parameters in de kernen van de foetale hepatocyten werden ook goed gedocumenteerd na de behandeling met aspartaam bij ratten.6 Blootstelling van aspartaam in de baarmoeder kan van invloed zijn op het ruimtelijk inzicht en de glucosehomeostase bij muizen, met name bij mannetjes.25 Na aspartaamconsumptie werd ook een toename van het lichaamsgewicht, tijdelijke verhogingen van de bloeddruk en van de plasmawaarden van glucose en triglyceriden naast een tijdelijke verlaging van plasma-ureum gerapporteerd.8 Verandering van de glucose homeostase door aspartaam inname was tien jaar eerder ook al goed gedocumenteerd.25 Aspartaam had het vermogen om de normale antioxidant enzymenpool in veel organen zoals lever en nieren te veranderen.30 Zelfs langdurige consumptie van aspartaam kon leiden tot oxidatieve stress in de erytrocyten en bloedcellen.31 Behandeling met aspartaam bleek ook een belangrijke oorzaak te zijn van oxidatieve stress in immuun organen zoals de milt, thymus, lymfeknopen en beenmerg van met foliumzuur deficiënte aspartaam behandelde ratten. De productie van vrije radicalen in dergelijke gevoelige organen zou kunnen bijdragen aan een lage immuniteit en het orgaan vatbaar kunnen maken voor infecties.32 Aspartaam bleek ook een potentieel carcinogeen te zijn voor sommige diermodellen. Er was echter geen significant bewijs beschikbaar uit epidemiologisch onderzoek.33 Aspartaam bleek een boosdoener te zijn voor de inductie van hepatocellulair carcinoom en bronchiaal carcinoom bij mannelijke muizen, toen het prenataal via het voer in het leven werd gebracht.27 Speekselklieren zijn ook gevoelig voor blootstelling aan aspartaam. Degeneratieve veranderingen in de weefsels van de oorspeekselklieren werden gemeld in een knaagdiermodel, samen met hyperchromatisme, pleomorfisme en abnormale mitose in de submandibulaire klier.34 Aspartaam zou ook verantwoordelijk kunnen zijn voor verlaging van het aantal rode bloedcellen, het volume van de verpakte cellen, de hemoglobineconcentratie, het aantal witte bloedcellen, het aantal bloedplaatjes en het testosteronhormoon, gevolgd door verlaging van de enzymactiviteit van acetylcholinesterase.29 Oraal toegediende aspartaam resulteerde in een significante toename van de productie van interleukine-1 IL-β (IL-β) en tumor necrose factor-α (TNF-α) in de hersenen, samen met een significante afname van de afgeleide neurotropische factor in de hersenen (BDNF) en serotonine niveaus.35 Aspartaam consumptie resulteerde in een detecteerbare hoeveelheid methanol in het bloed. Verondersteld wordt dat metabolieten van aspartaam, waaronder methanol, verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het ontstaan van oxidatieve stress in hersengebieden.36 Licht- en elektronenmicroscopisch histologisch onderzoek toonde aan dat orale toediening van aspartaam (zelfs in kleine doses als 250 mg/kg/dag gedurende zes weken) zou kunnen leiden tot duidelijke aantasting van de frontale cortex.37
Wetgeving
Volgens de Europese en Ierse wetgeving moeten alle levensmiddelen die aspartaam of aspartaam-acesulfaamzout bevatten, in de lijst van ingrediënten met hun specifieke naam worden aangeduid, op het etiket duidelijk de vermelding “bevat een bron van fenylalanine” dragen. Als aspartaam (E 951) of aspartaam-acesulfaamzout (E 962) in de lijst van ingrediënten wordt aangeduid, moet op het etiket staan: “Bevat aspartaam (een bron van fenylalanine)”.38
Perspectief
Hoewel onderzoeksresultaten bij knaagdieren tal van negatieve effecten van aspartaam hebben aangetoond, is de status van aspartaam nog steeds discutabel. Afgezien van alle controverse is aspartaam op grote schaal op de markt verkrijgbaar voor onbeperkt gebruik zonder enige waarschuwing op papier voor beperkte inname. Twee belangrijke redenen achter dit koop- en verkoopspel zijn het gebrek aan kennis over de chemie achter de kunstmatige zoetheid en het gebrekkige correlatievermogen van mensen in de samenleving tussen het aantal consumpties en de daarmee samenhangende gezondheidsproblemen. Alle experimentele onderzoeksgegevens die beschikbaar zijn in de vorm van literatuur lijken nog steeds onvoldoende om de totale veiligheid van aspartaamgebruik aan te tonen. Veel gefinancierde onderzoeken bevestigen dat aspartaam veilig is, terwijl veel onafhankelijke onderzoeksexperimenten veel nadelige effecten in verband brengen met aspartaamgebruik. Er zijn meer onderzoeksexperimenten nodig om de beschikbare feiten over aspartaam op een onbevooroordeelde manier in kaart te brengen. Het is nu tijd om een einde te maken aan de controverse door de juiste experimenten uit te voeren om de invloed van aspartaam en zijn metabolieten op het in-vivo milieu te beoordelen. De bijdrage van aspartaam aan de progressie van verschillende klinische aandoeningen moet ook worden onderzocht. Vrouwen moeten ook de consumptie van aspartaam vermijden, vooral tijdens de zwangerschap, de draagtijd en de lactatie. Aspartaam is ook zeer populair in andere klassen van de samenleving vanwege zijn lage caloriegehalte. Aspartaam wordt gebruikt als vervanger van tafelsuiker om gewichtsverlies te bevorderen.39 Mensen moeten de consumptie van dieetproducten vermijden, die aspartaam als zoetstof bevatten. In plaats van dergelijke zoete producten te consumeren zouden zij de voorkeur moeten geven aan dieetstoffen, die neutraal van smaak zijn en een natuurlijk laag suikergehalte hebben. Aspartaamconsumptie door zuigelingen en kinderen in de vorm van in de handel verkrijgbare kauwgom, toffee, suikervrije zoete producten, gezondheidssupplementen poeders en koude dieetdranken moet door ouders met grote voorzichtigheid worden ontraden. Ook zeer jonge baby’s en peuters komen soms gemakkelijk in aanraking met aspartaam in de vorm van snoep, toffee, caloriearme snacks, koekjes, dieetcola en mondverfrissers. Voortdurende blootstelling aan aspartaam op zo’n jonge leeftijd kan leiden tot ernstige stofwisselingsstoornissen.40 Er zijn veel bewijzen beschikbaar in de vorm van literatuur, die een verband leggen tussen het gebruik van aspartaam en gezondheidsstoornissen. Hoewel aspartaam veilig wordt geacht voor gebruik door volwassenen, wordt het nog steeds niet aanbevolen voor kinderen. Hoewel aspartaam een zegen is voor diabetici die niet in staat zijn om routinematig suiker te consumeren vanwege hun gezondheidsproblemen met de inname van suiker, is strikte controle zeer gewenst. De auteurs bevelen aan dat de consumptie van aspartaam ook door diabetische consumenten wordt gecontroleerd, omdat het niet nodig is om bij elke maaltijd kunstmatige zoetstof te gebruiken. In plaats daarvan moet het worden behandeld als een perceptie van smaak. Iedereen moet eraan denken dat geen enkele synthetische molecule zich zo goed aanpast aan het menselijk lichaam als de natuurlijke, plantaardige, niet-toxische stof. Om de bestaande leemten in het onderzoek op te vullen zijn nieuwe klinische studies aan te bevelen. Het gebruik van aspartaam is prima binnen de vooraf bepaalde grenzen. Aspartaam is slechts een molecuul dat de zoete smaak nabootst voor de smaakpapillen van de tong; het is geen natuurlijke vorm van suiker. Het kan niet heilzaam en veilig zijn, als het op ongecontroleerde wijze wordt geconsumeerd.