Twee geneesmiddelen bundelen krachten tegen COVID-19
Twee geneesmiddelen, waaronder een geneesmiddel dat is ontwikkeld door een onderzoeker van het Boston Children’s Hospital, remmen het SARS-CoV-2-virus dat COVID-19 veroorzaakt in tests met menselijke cellen. Beide geneesmiddelen, vacuolin-1 en apilimod, oorspronkelijk jaren geleden ontwikkeld, richten zich op een groot enzym genaamd PIKfyve kinase. Vóór deze studie was weinig bekend over de rol van dit enzym bij COVID-19-infectie. Details van de ontdekking zijn gepubliceerd in een paper in PNAS.
– Studies met bestaande geneesmiddelen vacuolin-1 en apilimod tonen aan dat ze zeer effectief zijn in het voorkomen van SARS-CoV-2-infectie in menselijke cellen.
– Beide geneesmiddelen richten zich op het enzym PIKfyve kinase, wat een potentieel nieuw doelwit voor COVID-19-therapieën vertegenwoordigt.
“Onze bevindingen tonen aan dat het aanpakken van dit kinase door middel van een klein-molecule antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 een effectieve strategie kan zijn om de progressie of de ernst van COVID-19 te verminderen,” zegt auteur Tomas Kirchhausen, PhD, van het Programma in Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde van Boston Children’s, die vacuolin-1 ontdekte. Apilimod is niet ontwikkeld door Kirchhausen, maar door een bedrijf genaamd LAM Therapeutics.
Eerdere studies toonden werkzaamheid tegen Ebola
Toen Kirchhausen 16 jaar geleden vacuolin-1 ontdekte, publiceerde hij een paper waarin hij beschreef wat het doet in een verscheidenheid van celtypen. Enkele jaren later begon Kirchhausen een langdurige samenwerking met collega’s aan de Harvard Medical School in een Center for Excellence in Translational Research (CETR) gericht op kleine moleculen tegen opkomende virussen. Zij toonden aan dat vacuolin-1 en apilimod, die een vergelijkbare chemische samenstelling hebben, beide effectieve remmers waren tegen het ebolavirus. Ze publiceerden hun resultaten toen niet.
Beide geneesmiddelen voorkomen SARS-CoV-2-infectie in cellen
Toen COVID-19 begin maart hard begon te toeslaan in de VS, sloot Kirchhausens lab in Boston Children’s zoals de meeste andere in het land. Voordat hij voorgoed het licht uitdeed, herinnerde hij zich de werkzaamheid van vacuolin-1 tegen ebola en dat de kinetica van de cel-ingang van ebolavirus en coronavirussen zoals SARS-CoV-2 vergelijkbaar waren.
Kirchhausen zocht contact met Sean Whelan, PhD, die deel uitmaakte van het CETR-team van HMS maar inmiddels was verhuisd naar de Washington University. Samen voerde het duo celbiologische studies uit met SARS-CoV-2-virus in het lab van Whelan aan de Washington University.
“Binnen een week wisten we dat apilimod extreem goed werkte in het voorkomen van SARS-CoV-2-infectie in menselijke cellen in het lab,” zegt Kirchhausen die deze ontdekking in april 2020 voor het eerst/initieel publiceerde op de BioRxiv pre-print website.
Die paper bevatte ook een beoordeling van de effectiviteit van apilimod tegen ebola en SARS-CoV-2. “We hebben ontdekt dat Vacuolin-1, net als apilimod, een zeer sterke remmer is voor virale infectie in het lab”, voegt Kirchhausen toe.
In een onverwacht toeval heeft een niet-verwante groep een verwant artikel gepubliceerd. In een screening van 12.000 klinische of door de FDA goedgekeurde kleine moleculen, ontdekten de onderzoekers dat apilimod een van de beste geneesmiddelen was die de replicatie van het SARS-CoV-2-virus remde. Dat artikel is sindsdien gepubliceerd in Nature.
Vacuolin-1 en apilimod bundelen hun krachten tegen COVID-19
Ondertussen kwam de parallelle ontwikkeling van apilimod uiteindelijk terecht bij AI Therapeutics nadat het geen voordeel had laten zien in fase I en II klinische proeven voor de behandeling van auto-immuunziekten, zijn oorspronkelijke doel. Hoewel die proeven niet succesvol waren, toonden de klinische tests van apilimod in 700 gezonde vrijwilligers en patiënten aan dat het geen significante bijwerkingen had, zelfs wanneer het meer dan een jaar in hoge doses aan patiënten werd gegeven.
Nadat Kirchhausens paper in april op BioRxiv verscheen, bundelden AI Therapeutics en Kirchhausen hun inspanningen tegen COVID-19. Met behulp van een deel van de gegevens uit Kirchhausens paper, evenals informatie uit geneesmiddelenonderzoeken door anderen, kreeg AI Therapeutics toestemming van de FDA om apilimod te bestuderen tegen COVID-19 om te zien of het de ernst van de ziekte vermindert.
Apilimod nu in COVID-19-studie
Eind juli kondigde AI Therapeutics een nieuwe gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met apilimod (in de studie bekend als LAM-002) aan. De studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van apilimod testen bij het verminderen van de hoeveelheid virus bij ongeveer 142 patiënten met bevestigde vroege COVID-19-ziekte.
Kijkend naar de toekomst, hoopt Kirchhausen andere geneesmiddelen te identificeren die kunnen worden gegeven naast een PIKfyve-kinaseremmer. “Misschien een ontstekingsremmer, of andere geneesmiddelen die zich richten op de proteasen die het virus activeren om de cel binnen te dringen, naast iets dat de virale belasting verlaagt, zoals ons geneesmiddel,” zegt hij.
Sean Whelan van de Universiteit van Washington is co-corresponderend auteur van het artikel. Yuan-Lin Kang en Yi-ying Chou van Boston Children’s zijn co-auteurs. Ook Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen, en Michael Diamond van de Washington University; en Timothy K. Soh en David Cureton van Harvard Medical School.
Lees meer COVID-19 onderzoek bij Boston Children’s