Veiligheid en verdraagbaarheid van donepezil in doses tot 20 mg/dag: resultaten van een pilotstudie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer

Achtergrond: Donepezil is toegelaten voor de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD) in doses van 5-10 mg/dag en is onlangs in de VS goedgekeurd voor ernstige AD. Meerdere studies hebben gesuggereerd dat donepezil 10 mg/dag extra cognitieve en functionele voordelen biedt ten opzichte van de dosis van 5 mg/dag. Hogere doses van donepezil, indien veilig en goed verdragen, zouden verdere voordelen kunnen bieden voor patiënten met AD.

Doelstelling: De veiligheid en verdraagbaarheid van donepezil evalueren bij doses van 15 en 20 mg/dag.

Methode: Een 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, pilotstudie uitgevoerd op twee onderzoekslocaties in de VS. De ingeschreven patiënten (mannen en vrouwen; leeftijd 50-86 jaar) hadden een diagnose van waarschijnlijke AD in het milde tot matige stadium (Mini-Mental State Examination score 10-26). Alle patiënten werden behandeld met donepezil 10 mg/dag gedurende 12-30 maanden voor de inschrijving. Patiënten (n = 31) werden gerandomiseerd 1 : 1 om ofwel een standaarddosis donepezil te ontvangen (donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag gedurende de weken 1-12; donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag gedurende de weken 13-24) of een hogere dosis donepezil (donepezil 15 mg/dag gedurende de weken 1-12; donepezil 20 mg/dag gedurende de weken 13-24). Primaire uitkomstmaten waren verdraagbaarheid (zoals bepaald door het monitoren van stopzettingen, dosisaanpassingen en bijwerkingen) en veiligheid (zoals bepaald door het monitoren van bijwerkingen, lichamelijk onderzoek, klinisch laboratoriumonderzoek en ECG’s). Psychometrische metingen (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE en Clinician’s Interview-Based Impression of Change met informatie van de verzorger ) en farmacokinetische/farmacodynamische parameters waren secundaire uitkomsten.

Resultaten: Geen enkele patiënt trok zich terug uit de studie en er waren geen ernstige bijwerkingen of sterfgevallen. In week 24 verdroegen 15 van de 16 patiënten in de hogere-doseringsgroep de maximale dosis van 20 mg/dag; bij één patiënt werd de dosis permanent verlaagd tot 15 mg donepezil/dag. In de standaard dosis groep verdroegen 14 van de 15 patiënten donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag aan het eind van de studie; bij één patiënt werd de dosis permanent verlaagd naar donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag. Tijdelijke dosisreducties traden op bij twee patiënten (één uit elke groep). De gerapporteerde bijwerkingen waren zoals verwacht voor donepezil en waren allemaal mild tot matig van intensiteit. Bijwerkingen die beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de behandeling werden gemeld bij drie patiënten in de standaard dosis groep en bij zes patiënten in de hogere dosis groep. Bij één patiënt in de hoger gedoseerde groep werd gewichtsverlies gerapporteerd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de behandeling. De gemiddelde veranderingen op de ECG’s waren in beide groepen niet klinisch significant, en de incidentie van bradycardie was vergelijkbaar. Er werd geen verschil in behandeling waargenomen tussen de groepen op een van de psychometrische maten. Farmacokinetische analyses toonden aan dat een verhoogde dosis donepezil geassocieerd was met een stijging van de plasmaconcentraties van donepezil vanaf de uitgangswaarde.

Conclusie: In deze kleine pilotstudie van patiënten met milde tot matige AD die al gestabiliseerd waren op donepezil 10 mg/dag, bleken doses van 15 en 20 mg/dag donepezil veilig en goed verdragen te worden. Deze resultaten rechtvaardigen het starten van grotere klinische studies om de werkzaamheid en veiligheid van doses van meer dan 10 mg/dag donepezil bij patiënten met AD te onderzoeken.