Vier weken androstenedione-suppletie vermindert de behandelrespons bij mannen van middelbare leeftijd | British Journal of Sports Medicine

DISCUSSIE

In overeenstemming met de meeste studies,6,9-12 namen de serum androstenedione-concentraties significant toe gedurende de 180 minuten na inname van 200 mg androstenedione. Een interessante bevinding uit onze studie is dat de farmacokinetische proef van dag 0 een grotere AUC-respons opleverde dan de voorwaarden van dag 28 en placebo. Specifiek, na 28 dagen suppletie was de farmacokinetische respons (AUC) 60% lager dan op dag 0 en niet langer significant hoger dan bij placebo (p = 0,1). Androstenedione concentraties op tijdstip 0, echter, waren ongeveer drie keer hoger in de dag 28 dan dag 0 (p = 0,07) en placebo (p = 0,08) condities. Deze toename van de androsteendionconcentratie op de uitgangswaarde (tijdstip 0) was ook consistent met andere studies7,8,10,11 waarbij doses van 200 en 300 mg/dag werden gebruikt. King et al,10 meldden echter een daling van de basislijn androstenedione concentraties na 12 weken van suppletie in vergelijking met vijf weken. In onze studie, de toename in tijd 0 androstenedione concentratie, gecombineerd met de significante daling van de farmacokinetische respons na 28 dagen van suppletie suggereert fysiologische compenserende mechanismen geassocieerd met de chronische toediening van androstenedione. Mogelijke bronnen van compensatie zijn veranderingen in absorptie, androgeenproductie, receptoraantal, conversie en klaringssnelheid, wat is aangetoond met testosteron.2,18,19

Als de afname van de AUC voor androstenedione voornamelijk een functie was van verbeterde klaring, zou na 28 dagen suppletie een grotere klaringssnelheid voor geïntegreerde AUC worden verwacht. De klaringssnelheid op dag 28 (24,9 liter/u) was echter niet significant verschillend van die op dag 0 (26,1 liter/u). Als bovendien een groter deel van androstenedione in de toestand van dag 28 in andere hormonen zou worden omgezet, zouden verhoogde concentraties testosteron en oestradiol te verwachten zijn.

Hoewel sommige studies omzetting van androstenedione in totaal9,11 en vrij8,9 testosteron rapporteerden na toediening van 200-300 mg/dag androstenedione, deden andere dit niet.6,10,11 Het is moeilijk om deze bevindingen te interpreteren vanwege verschillen in de leeftijd van de proefpersonen, de duur van de suppletie, de dosis, het doseringspatroon, het soort respons dat is gemeten (acute vergeleken met chronische veranderingen), en de specifieke methode die is gebruikt om acute responsen te beoordelen (AUC vergeleken met verandering op verschillende tijdstippen). Deze studies suggereren dat kortdurende (0-7 dagen) suppletie met 200-300 mg androsteendion bij jongere mannen een acute stijging van de AUC voor totaal en vrij testosteron kan veroorzaken,9,11 maar niet wanneer deze wordt geanalyseerd als veranderingen over verschillende tijdstippen.6,9 Slechts één studie meldde een chronische stijging van de concentratie vrij testosteron na vier weken suppletie8 bij jongere mannen. Bij mannen van middelbare leeftijd is aangetoond dat 200-300 mg/dag androstenedione, toegediend gedurende 4-8 weken, de vrije en/of totale testosteronconcentratie tijdelijk verhoogt.7,8 Broeder e.a.7 meldden echter dat de totale en vrije testosteronconcentraties na 12 weken suppletie naar de uitgangswaarde terugkeerden. Geen andere studies hebben de acute respons op suppletie bij oudere mannen onderzocht.

Onze studie gebruikte geïntegreerde AUC om de acute respons op suppletie te beoordelen, omdat het een betere beoordeling geeft van het verschijnen, metabolisme en klaring van een hormoon in tegenstelling tot individuele tijdstippen of totale AUC. Wij vonden een lichte (p = 0,23) toename in AUC voor totaal testosteron in de dag 0 conditie, die 143% en 148% hoger was dan respectievelijk de placebo en dag 28 trials. In een vergelijkbaar patroon als bij androstenedione nam de farmacokinetische respons voor totaal testosteron in de conditie van dag 28 met 60% af in vergelijking met de conditie van dag 0. De sterke correlaties tussen androstenedione en totaal testosteron zijn in overeenstemming met deze bevinding. Bovendien waren de tijd 0-waarden voor totaal testosteron niet significant verhoogd na vier weken supplementatie. Het feit dat de inname van androstenedione geen significante stijging van de totale testosteronconcentratie teweegbrengt, kan een geïntegreerde functie zijn van verschillende metabole regulatiegebieden. Deze gebieden omvatten een verhoogde klaringssnelheid voor testosteron,2,3,18 verminderingen in de secretie van luteïniserend hormoon,7 en omzetting in andere hormonen zoals oestradiol.5,20

Geschat wordt dat ongeveer 50% van oestradiol dat de novo in het bloed komt, wordt geproduceerd door de aromatisering van testosteron.21 Daarom is het denkbaar dat zelfs kleine toenames in testosteron de oestradiolconcentraties verhogen, vooral bij mannen. Studies die 100-300 mg/dag suppleties van androstenedione gebruikten, rapporteerden significante verhogingen in nuchtere en AUC concentraties voor oestron en oestradiol.7,8,10-12 De resultaten van onze studie waren echter niet consistent met deze bevindingen, aangezien er geen significante verschillen werden gevonden voor AUC of time 0 concentraties van oestradiol tussen de verschillende condities. Het feit dat de gemiddelde oestradiolconcentratie op tijdstip 0 voor de placeboconditie iets lager was dan in de andere twee condities, droeg bij tot de grotere geïntegreerde AUC-waarden voor de placeboconditie. Onderzoek van individuele oestradiolresponsen toonde gevarieerde reactiepatronen voor AUC. Een andere factor die de gevoeligheid van de oestradiolmetingen kan hebben beperkt, was de analysemethode, aangezien de laagst detecteerbare concentratie van oestradiol 73,4 pmol/l is met de chemiluminescente immunoassay. Bovendien hadden vier van de acht proefpersonen in onze studie oestradiolconcentraties lager dan 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l wordt als normaal beschouwd),20 en drie vertoonden waarden hoger dan 183,6 pmol/l op een of meer tijdstippen gedurende de 180 minuten durende bemonsteringsperioden.

Naast veranderingen in hormonale concentraties kan toediening van androgenen de concentratie van SHBG, het primaire transporteiwit voor testosteron, dihydrotestosteron, en in mindere mate oestradiol wijzigen.5 Fysiologische veranderingen in de concentratie van SHBG kunnen de klaringssnelheid veranderen, en daarmee de hoeveelheid vrij (niet-eiwit) versus eiwitgebonden steroid.22 Plasma SHBG concentraties zijn gevoelig voor veranderingen in de circulerende androgeen/oestrogeen ratio en er is aangetoond dat deze toeneemt met oestrogeen en afneemt met androgeentoediening.23-25 In onze studie vonden we dat acute inname van androstenedione de AUC van SHBG op dag 0 en dag 28 van androstenedione suppletie verminderde met respectievelijk 58% en 50% vergeleken met placebo; geen van deze veranderingen was echter significant. In overeenstemming met onze bevindingen meldden Wallace et al26 en Broeder et al7 geen significante veranderingen in de SHBG-concentratie. Integendeel, Leder et al11 meldden een significante daling van de gemiddelde dagelijkse basislijn SHBG-concentraties na zeven dagen supplementatie met zowel 100 als 300 mg/dag. De fysiologische betekenis van veranderingen in SHBG-concentraties met suppletie is onduidelijk. Studies suggereren dat niet-eiwitgebonden testosteron het biologisch actieve deel in plasma kan ondervertegenwoordigen.27 Bovendien meldden Brown et al8 dat suppletie de concentratie van dihydrotestosteron kan veranderen, dat mogelijk een hogere bindingsaffiniteit voor SHBG heeft dan testosteron.28 In onze studie correleerde de plasma SHBG AUC niet significant met de AUC voor androgenen zoals androsteendion, totaal testosteron, en DHEAS, wat suggereert dat veranderingen in SHBG niet verklaard kunnen worden op basis van het effect van deze androgenen.

Een interessante bevinding in onze studie was een verandering in hormonale concentraties stroomopwaarts van androsteendion en testosteron. DHEAS-concentraties stegen met 84% op tijdstip 0 na 28 dagen suppletie met androstenedione (p = 0,09). Dit patroon komt overeen met het patroon dat is waargenomen door Broeder et al.7 Ook vertoonde de AUC-respons voor DHEAS, net als bij androstenedione en totaal testosteron, de neiging om na 28 dagen suppletie met hetzelfde percentage (58%) af te nemen als bij androstenedione en totaal testosteron is waargenomen. Deze veranderingen in de relatie tussen de AUC voor androstenedione en de DHEAS-respons van dag 0 tot dag 28 waren significant gecorreleerd (r = 0,86; p = 0,003). Bovendien suggereren de sterke correlaties tussen AUC voor totaal testosteron en DHEAS, evenals androstenedione en DHEAS, dat veranderingen in deze hormonen aan elkaar gerelateerd zijn.

Het grootste deel (90%) van het circulerende DHEAS wordt door de bijnier afgescheiden en vervolgens omgezet in krachtiger androgenen.20 Aangezien dehydroepiandrosteron (DHEA) en DHEAS vóór androstenedione worden geproduceerd, kunnen veranderingen in DHEAS-concentraties verband houden met veranderingen in de bijnierafscheiding, het metabolisme of de excretie en/of de enzymactiviteit. Van de toevoeging van androsteendion en testosteron aan weefselpreparaten van de menselijke testis is aangetoond dat het de Δ5,3β-hydroxysteroïddehydrogenaseactiviteit voor dehydroepiandrosteron remt.29 Deze remming zou de omzetting van DHEA in androsteendion verminderen, waardoor de serumconcentraties van DHEA toenemen. Aangezien DHEA gemakkelijk en reversibel in zijn sulfaatconjugaat wordt omgezet,20 zou men verwachten dat de DHEAS-concentraties ook zouden stijgen. In overeenstemming met deze bevinding vertonen patiënten met Δ5,3β-hydroxysteroïde dehydrogenase-deficiëntie verhoogde plasmaconcentraties van DHEAS.20

Wat het effect van androstenedione-suppletie op het lipidenprofiel betreft, werden tijdens onze studie geen veranderingen vastgesteld. Wel werd in onze proef een daling van de HDL-cholesterol met 13% (p = 0,21) geconstateerd. Ondanks de constatering dat dit niet “statistisch” significant was, zijn vergelijkbare verlagingen in HDL-cholesterol gerapporteerd in andere studies waarin 200-300 mg/dag werd toegediend.7,8,10 Het doseringspatroon (één dosis van 200 mg/dag versus twee doses van 100 mg) dat in deze studie werd gebruikt, is mogelijk niet voldoende om significante veranderingen in HDL-cholesterol te produceren met slechts 28 dagen suppletie. Bovendien was de statistische power (0,23) voor deze analyse laag, wat de kans op een type II-fout verhoogt. Het lipidenprofiel was een secundaire uitkomstmaat, terwijl de hormonale reacties op suppletie de primaire uitkomstmaat waren. Toekomstig onderzoek met vergelijkbare onderzoeksopzetten moet hier dus rekening mee houden.

Ten slotte bevestigt onze studie die van anderen7,10,26 door aan te tonen dat androstenedione geen invloed heeft op antropometrische indices. Deze omvatten percentage lichaamsvet, lichaamsmassa, en taille/heup verhouding. Noch schijnt het rustende harttarief, bloeddruk, of stemmingstoestand te veranderen. Twee proefpersonen meldden een toename van stemmingswisselingen en agressie/vijandigheid en een ander meldde een toename van de haargroei na vier weken androstenedione-suppletie. Voor het overige waren er geen persoonlijke meldingen van andere veranderingen die typisch geassocieerd worden met de toediening van steroïden, zoals acne of geslachtsdrift voor de androstenedione of placebo proeven.

Van androgeen/pro hormoon supplementen is niet aangetoond dat het prestaties verbetert, de lichaamssamenstelling gunstig verandert, of een positief effect heeft op verschillende parameters die geassocieerd worden met een goede gezondheid bij jongere mannen of mannen van middelbare leeftijd.6-8,10-12,26 Bovendien is het potentieel voor veranderingen in endogene hormonale concentraties, waaronder verhoogde concentraties van zwakkere androgenen stroomopwaarts van androsteendion, een punt van zorg omdat het langetermijneffect bij voorheen gezonde mannen onbekend is. Interessant is dat de farmacokinetische respons op androstenedione-suppletie al na 28 dagen suppletie afneemt. Ten slotte levert deze studie ook geen bewijs dat suppletie met 200 mg androstenedione per dag de testosteronconcentratie aanzienlijk verhoogt. Deze studie geeft verder aanleiding tot bezorgdheid dat androstenedione-suppletie kan leiden tot veranderingen in het hormonale profiel die de acute effecten van suppletie verminderen en de uitgangsconcentraties van hormonen stroomopwaarts van testosteron verhogen.