Acitretin : A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use
Synopsis: Acitretin (etretin), monoaromatyczny retinoid drugiej generacji do stosowania w leczeniu ciężkiej łuszczycy i innych dermatoz, jest głównym aktywnym metabolitem etretinatu i posiada podobny indeks terapeutyczny; tj. podobny stosunek skuteczności klinicznej do działań niepożądanych. Stosowana samodzielnie w dawce podtrzymującej od 30 do 50 mg na dobę, acitretin jest skuteczny w leczeniu łuszczycy, powodując zmniejszenie nasilenia łuszczenia, rumienia i stwardnienia. Skuteczność wydaje się być dodatkowo zwiększona przez połączenie z fotochemioterapią psoralenowo-ultrafioletową A (PUVA) lub naświetlaniem ultrafioletem B (UVB). Kombinacje te skracają czas do usunięcia zmiany i zmniejszają całkowitą dawkę promieniowania, poprawiając ogólne bezpieczeństwo. Badania porównawcze potwierdziły równoważność acitretinu i etretinatu pod względem skuteczności i toksyczności. Działania niepożądane są związane z dawką i na ogół typowe dla hiperwitaminozy A. Szczególnie często występuje łysienie i objawy śluzówkowo-skórne, takie jak zapalenie błon śluzowych i wysuszenie błon śluzowych. Występuje również hipertriglicerydemia i podwyższenie poziomu cholesterolu. Badanie profilu farmakokinetycznego acitretinu ujawnia jego główną przewagę nad etretinatem. Acitretin jest mniej lipofilny niż etretinat, a jego brak sekwestracji w „głębokich” magazynach tłuszczowych znajduje odzwierciedlenie w stosunkowo krótkim końcowym okresie półtrwania eliminacji, wynoszącym 50-60 godzin, w porównaniu ze 120 dniami w przypadku etretinatu. Ze względu na swój potencjał teratogenny, acitretin jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosowane są skuteczne środki antykoncepcyjne. Etretynat został zidentyfikowany w próbkach osocza niektórych pacjentów leczonych acitretyną. Tak więc, acetretyna ma ustalone miejsce w leczeniu zaburzeń rogowacenia, chociaż jej stosowaniu u kobiet w wieku rozrodczym muszą towarzyszyć skuteczne środki antykoncepcyjne, z dodatkowym 2-letnim okresem antykoncepcji po zakończeniu leczenia.
Właściwości farmakodynamiczne: Badanie właściwości farmakodynamicznych akwitretyny zostało w pewnym stopniu ograniczone przez brak odpowiedniego modelu doświadczalnego. Podczas gdy wyniki badań in vitro z użyciem fibroblastów prawidłowej skóry ludzkiej były sprzeczne, acitretin ogólnie moduluje proliferację komórek w hodowlach pochodzących z warunków hiperproliferacyjnych, takich jak łuszczyca lub neoplazja, oraz hamuje wzrost i różnicowanie komórek naskórka. Acytretyna hamuje również chemicznie indukowaną hiperplazję i powoduje regresję lub hamuje dalszy wzrost i rozwój szeregu ustalonych lub przeszczepialnych linii komórkowych raka. Mechanizm działania acitretinu w zaburzeniach hiperproliferacyjnych nie został jeszcze w pełni wyjaśniony; wydaje się jednak, że istnieje szereg efektów komórkowych. Kandydaci na receptory docelowe obejmują komórkowe białko wiążące kwas retinowy (CRABP), receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) oraz receptory jądrowe kwasu retinowego (RAR). Acitretin wiąże się kompetycyjnie z CRABP, białkiem występującym w dużych stężeniach w blaszkach łuszczycowych, i indukuje znaczne podwyższenie poziomu CRABP w prawidłowym naskórku. Jednakże 13-cis-acitretina nie wiąże się z CRABP i acitretina może działać poprzez aktywację RAR po przekształceniu w substancję, która wiąże się z tymi receptorami. Ponadto, receptor EGF może być zaangażowany, ponieważ stwierdzono, że acitretin wpływa na jego normalną modulację wzrostu komórek zarówno w normalnych fibroblastach, jak i liniach komórkowych raka płaskonabłonkowego. Kinazy białkowe zależne od cyklicznego adenozyno-monofosforanu (cAMP) i dekarboksylaza ornityny są prawdopodobnymi mediatorami odpowiedzi klinicznej. Ponadto, acitretin wykazuje działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne. Przypuszcza się, że mechanizmy te obejmują hamowanie gromadzenia się leukocytów wielojądrowych w warstwie rogowej naskórka, hamowanie blastogenezy limfocytów przez mitogeny oraz stymulację cytotoksyczności pośredniczącej komórek T.
Badania farmakokinetyczne: Po doustnym podaniu leku pacjentom z łuszczycą, szczytowe stężenie acitretyny w osoczu wynosi od 98 do 526 µg/L i jest osiągane po około 1,9 godziny od podania pojedynczej dawki 40 mg. Acitretin jest szeroko dystrybuowany w organizmie, a ogólnoustrojowa biodostępność wynosi około 60%. Jest ona szeroko związana z albuminami i wykazuje duże powinowactwo do CRABP. Mniej niż 5% acitretyny wiąże się z lipoproteinami, co znajduje odzwierciedlenie w jej względnym braku sekwestracji w „głębokich” magazynach tłuszczowych i krótkim końcowym okresie półtrwania eliminacji w porównaniu z etretynatem. Badania z zastosowaniem wielu dawek wykazały, że okres półtrwania eliminacji wynosi od 50 do 60 godzin, a ani acitretin, ani jego izomeryczny odpowiednik, 13-cis-acitretin, nie są wykrywalne w osoczu 3 do 4 tygodni po zaprzestaniu długotrwałej terapii. Po doustnym podaniu akretyny przeważa interkonwersja izomeryczna: średnie maksymalne stężenia w osoczu metabolitu 13-cis-izomerycznego są niższe i występują nieco później niż w przypadku akretyny. Stężenia tego metabolitu w osoczu po długotrwałym podawaniu acitretyny są około 5 razy większe niż stężenia leku macierzystego, a końcowy okres półtrwania eliminacji jest około 15 razy dłuższy. Acitretin jest wydalany głównie drogą nerkową i wątrobową, jako glukuronidy w żółci lub jako produkty o skróconych łańcuchach bocznych w moczu. We krwi zidentyfikowano 13-cis-acitretin i 3 inne metabolity. Za pomocą chromatografii cieczowej/spektroskopii masowej zidentyfikowano etretynian w próbkach osocza niektórych pacjentów leczonych acitretyną. Uzyskane do tej pory wyniki budzą niepokój w związku z potencjalnym działaniem teratogennym u pacjentek. Dlatego do czasu wyjaśnienia tych ostatnich wyników należy wydłużyć okres antykoncepcji po leczeniu do 2 lat zamiast zalecanych wcześniej 2 miesięcy.
Skuteczność terapeutyczna: Badania z początkową fazą z podwójnie ślepą próbą i następującą po niej fazą nieporównawczą trwającą do 6 miesięcy wykazały skuteczność podawanej doustnie acitretyny (ogólnie 25 do 75 mg/dobę) w leczeniu ciężkiej łuszczycy. Warianty łuszczycy zwykłej są szczególnie podatne na leczenie i wydaje się, że acitretin jest również skuteczny w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy krostkowej i erytrodermicznej. Wstępne badania na małych populacjach pacjentów oraz liczne opisy pojedynczych przypadków sugerują, że acitretin w dawce 30 do 50 mg/dobę jest korzystny w wielu innych chorobach skóry, w tym w chorobie Dariera, toczniu rumieniowatym i ciężkiej recesywnej ichtiozie o podłożu genetycznym. Rzadkość występowania tych schorzeń uniemożliwia przeprowadzenie odpowiednich, szeroko zakrojonych badań. Podwójnie ślepa próba w badaniach kontrolowanych placebo jest trudna do utrzymania ze względu na wszechobecny i charakterystyczny charakter działań niepożądanych wywołanych przez acitretin. Jednakże, strategie podwójnie ślepej próby były skutecznie stosowane w badaniach, w których faza ustalania dawki poprzedzała długoterminową fazę nieporównawczą. Subiektywne oceny wykazały dobre lub doskonałe (⩾ 50%) ustępowanie ciężkiej łuszczycy u > 75% pacjentów: nasilenie łuszczenia, rumienia i stwardnienia naskórka oraz procent zajęcia powierzchni ciała uległy zmniejszeniu. Badania porównawcze u pacjentów z łuszczycą wskazują, że pod względem skuteczności terapeutycznej i działań niepożądanych acitretyna jest porównywalna z etretynianem. W przypadku połączenia acitretyny z fotochemioterapią psoralenowo-ultrafioletową A (PUVA), skuteczność kliniczna jest lepsza, o czym świadczy większy odsetek całkowitych remisji i krótszy czas do ustąpienia łuszczycy. Zmniejsza się również całkowite zapotrzebowanie na napromienianie. Podobne wyniki uzyskuje się również, gdy acitretin jest łączony z naświetlaniem ultrafioletem B.
Działania niepożądane: W terapii acitretyną występują charakterystyczne działania niepożądane typowe na ogół dla hiperwitaminozy A. Chociaż częstość występowania śluzówkowo-skórnych klinicznych działań niepożądanych jest duża, ich nasilenie nie powoduje zwykle konieczności przerwania terapii, a po zaprzestaniu leczenia ulegają one całkowitemu odwróceniu. Działania niepożądane są zwykle związane z dawką, chociaż łysienie zależy również od czasu trwania terapii. Najczęstsze są reakcje śluzówkowo-skórne – wysuszenie błon śluzowych oczu, nosa i warg oraz zapalenie błony śluzowej policzków występuje u prawie wszystkich pacjentów. Inne objawy kliniczne to łysienie, łuszczenie się skóry, świąd i „lepka” skóra. Często obserwuje się zmiany w profilu lipidowym. Hipertrójglicerydemia występuje u 35% pacjentów leczonych produktem leczniczym acitretin w dawce 50 mg/dobę, natomiast zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy zgłaszane jest rzadziej. Niekorzystnie wpływa również na stężenie enzymów wątrobowych, zgłaszano zapalenie wątroby, a leczenie acitretyną może mieć niekorzystny wpływ na kości. Podobnie jak etretinat, acitretin jest silnym teratogenem.
Dawkowanie i sposób podawania: Początkowa dawka acitretinu wynosiła zwykle od 10 do 75 mg/dobę doustnie. Po kilku tygodniach dawka powinna być indywidualnie dostosowana w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej z tolerowanymi działaniami niepożądanymi. Dawki podtrzymujące w takich badaniach wynosiły od 30 do 50 mg/dobę. Niektóre autorytety zalecają początkowo terapię małymi dawkami, a następnie stopniowe zwiększanie dawki. Ze względu na silne działanie teratogenne oraz wykrywanie etretinatu u pacjentów leczonych acitretinem, lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że zastosowane zostaną skuteczne środki antykoncepcyjne. Konieczne jest unikanie ciąży przez pełne 2 lata po zakończeniu leczenia, a nie jak wcześniej zalecano przez 2 miesiące.