Actigraphy assessments of circadian sleep-wake cycles in the Vegetative and Minimally Conscious States

Na podstawie okresowego otwierania i zamykania oczu uważa się, że pacjenci w VS i MCS mają zachowane rytmy okołodobowe snu i czuwania. Jednak za pomocą pośredniej miary rytmiczności snu i czuwania – aktygrafii nadgarstkowej – wykazaliśmy, że znaczna część tych pacjentów nie wykazuje statystycznie wiarygodnych rytmów okołodobowych snu i czuwania. Obserwowana zmienność między pacjentami jest zgodna z wcześniejszymi mniejszymi badaniami rytmiczności okołodobowej w VS i MCS (patrz Tło) i jest pierwszym dowodem z dużego badania rytmiczności snu i czuwania przy użyciu niedrogiej i nieinwazyjnej metody aktygrafii nadgarstkowej.

Pomimo, że nie było istotnej różnicy w proporcji pacjentów wykazujących znaczące rytmy snu i czuwania pomiędzy pacjentami z VS i MCS, dobroć dopasowania rytmów okołodobowych w danych pacjentów z MCS była znacząco wyższa niż u pacjentów z VS (patrz Rycina 1). Wynik ten wskazuje, że cykle okołodobowe sen-czuwanie pacjentów z MCS były istotnie statystycznie bardziej wiarygodne niż u pacjentów z VS. Co ważne, pozostało to prawdą po uwzględnieniu morfologii rytmu (to jest jego mezor i amplitudy), wskazując, że wpływ diagnozy na statystyczną wiarygodność rytmów okołodobowych nie jest napędzany przez proste różnice w ilości, w jakiej pacjent się porusza, ale raczej odzwierciedla różnice w rytmiczności okołodobowej, z jaką ten ruch występuje.

Uważa się, że główny zegar biologiczny w jądrach nadskrzyżowaniowych podwzgórza (SCN) utrzymuje czas rytmów okołodobowych. SCN z kolei moduluje aktywność wstępującego siatkowatego układu aktywującego (ARAS) – obwodu jąder podkorowych odpowiedzialnych za promowanie czuwania (patrz przegląd). Wiadomo, że jeden z regionów ARAS – wzgórze środkowe – jest kluczowy dla regulacji pobudzenia i został powiązany z zaburzeniami świadomości występującymi u pacjentów z VS i MCS. Rzeczywiście, stopień atrofii w tym regionie wzgórza został powiązany ze stopniem niepełnosprawności wykazywanym przez tych pacjentów. Szerzej, większy zanik wzgórza został zaobserwowany u pacjentów z VS w stosunku do pacjentów z MCS przy użyciu obrazowania tensora dyfuzji in vivo (DTI). Słabsze rytmy okołodobowe sen-czuwanie obserwowane u pacjentów VS w obecnym badaniu są zatem całkowicie zgodne z tymi zróżnicowanymi wzorcami uszkodzenia wzgórza.

Wykazano również, że etiologia ma niewielki wpływ na ilość, którą pacjenci poruszali podczas okresów aktywności (amplituda) i statystyczną wiarygodność rytmu okołodobowego (goodness-of-fit). Podobnie Bekinschtein i wsp. zaobserwowali wiarygodne rytmy okołodobowe temperatury tylko u pacjentów z TBI VS, ale nie u pacjentów bez TBI, natomiast De Weer i wsp. wykryli zmiany aktywności podczas snu i czuwania tylko u pacjentów z TBI MCS. Podstawową neuropatologią związaną z TBI jest rozproszone uszkodzenie aksonalne ze względnym zachowaniem kory mózgowej, podczas gdy w przypadku osób nie będących ofiarami TBI dochodzi do bardziej rozległego uszkodzenia kory mózgowej i zwojów podstawy. Większe upośledzenie rytmów okołodobowych w non-TBI pacjentów w stosunku do pacjentów TBI zgłaszane tutaj jest zatem zgodne z ogólnymi wzorcami neuropatologii związanej z dwóch etiologii. Rzeczywiście, mysie modele niedotlenienia mózgu zostały wykazane w wyniku upośledzenia snu i czuwania cyklu .

Znaczące relacje zostały również zaobserwowane między profilami behawioralnymi pacjentów – jak indeksowane przez ich CRS-R sub-skali – i aspekty ich rytmów okołodobowych. Stwierdzono istotny pozytywny związek między podskalą motoryczną a mezorem i amplitudą rytmu. Podskala motoryczna CRS-R jest oceniana od najniższego poziomu wiotkiego tonu motorycznego do najwyższego poziomu manipulacji obiektami i automatycznych reakcji motorycznych (przed pojawieniem się MCS). Ponieważ ruchy nadgarstka były używane do pośredniego pomiaru rytmów okołodobowych, nie jest zaskakujące, że większa ilość ruchów wykazywana przez pacjentów w całym okresie rejestracji (mezor, amplituda) jest związana z ich ogólną zdolnością do wytwarzania produkcji motorycznej podczas oceny behawioralnej. Wynik ten sugeruje potrzebę ostrożności w stosowaniu aktygrafii do oceny rytmów okołodobowych sen-czuwanie, ponieważ zależą one od produkcji ruchowej, aby rytm mógł być wykryty. Niemniej jednak, nasze analizy wykazały, że znaczące zmiany w statystycznej wiarygodności rytmów w różnych diagnozach nie zależą od ilości wytwarzanego ruchu, co sugeruje, że aktygrafia może być stosowana do oceny statystycznej wiarygodności okołodobowych cykli snu i czuwania, niezależnie od stopnia aktywności wykazywanej przez pacjentów.

Połączenie wizualnych i motorycznych podskal znacząco przewidywało dobroć dopasowania rytmów okołodobowych. Wynik wizualnej podskali opisuje zachowania od nieobecnego wzrokowego startu przy najniższym poziomie, poprzez fiksację i pościg, do rozpoznawania obiektów przy najwyższym poziomie. Ta zależność jest szczególnie interesująca, ponieważ główny zegar rytmów okołodobowych, SCN, jest sam w sobie regulowany czasem przez sygnały świetlne z siatkówki w ciągu dnia, jak również melatoninę z szyszynki w nocy. Bardziej celowe ruchy gałek ocznych osób uzyskujących wysokie wyniki w podskali wizualnej mogą pozwolić na dotarcie do siatkówki różnych poziomów światła – być może poprzez większą zdolność do orientacji w kierunku światła lub utrzymania otwarcia oczu przez dłuższy czas – i w konsekwencji spowodować wzmocnienie rytmu przez SCN. Można zatem uznać, że wartość predykcyjna podskali wizualnej jest zgodna z naszym rozumieniem biologicznych generatorów rytmiczności snu i czuwania. Wniosek ten jest jednak z konieczności spekulatywny, ponieważ nie jest jasne, czy wysokie funkcjonowanie wzrokowe wiąże się z większym stopniem orientacji na światło lub dłuższymi okresami otwierania oczu. Dalsze badanie tego związku przyczyni się do naszego zrozumienia egzogennych wskazówek, które napędzają rytmy okołodobowe u pacjentów z VS/MCS.

Znaleziono również istotny związek między wizualną podskalą CRS-R a akrofazy (czas maksymalnej aktywności) rytmu, ponad wkład innych podskal CRS-R lub diagnozy pacjenta. Związek z akrofazy odzwierciedla tendencję pacjentów z lepszym funkcjonowaniem wzrokowym do największej aktywności w godzinach popołudniowych niż pacjentów z gorszym funkcjonowaniem wzrokowym (Visual Score >= 1, średnia akrofazy (SD) 18:20 (trzy godziny); Visual Score = 0, średnia akrofazy (SD) 17:20 (dwie godziny)). Zgodnie z tą obserwacją, ekspozycja na wyższe poziomy światła była związana z późniejszymi szczytami aktywności u osób zinstytucjonalizowanych. Jednakże, szczyty aktywności u osób zdrowych występują wcześniej w ciągu dnia niż te obserwowane u pacjentów tutaj, zazwyczaj między około 13:30 a około 16:00. Zaobserwowano, że poziomy światła doświadczane przez pacjentów zinstytucjonalizowanych są znacznie niższe niż u osób nieinstytucjonalnych, a ponieważ pacjenci w obecnym badaniu przebywali na oddziale szpitalnym podczas okresu rejestracji, jest prawdopodobne, że byli narażeni na nienormalnie zmienne poziomy światła w porównaniu do osób zdrowych. Niestety, nie byliśmy w stanie rejestrować poziomów światła równolegle z aktygrafią; jednak przyszłe badania badające ich wkład w czas aktywności pacjentów z VS i MCS będą nieocenione.

Ponieważ wnioskowaliśmy o rytmach okołodobowych pacjentów z aktygrafii nadgarstkowej, jest prawdopodobne, że nagrania zawierają pewne poziomy egzogennej aktywności, być może od pielęgniarek przenoszących pacjenta z łóżka na krzesło. Ponieważ wszyscy ci pacjenci zostali przyjęci na ten sam oddział Szpitala Uniwersyteckiego w Liège w ramach tego samego protokołu badawczego, wszyscy oni otrzymali ten sam poziom opieki i byli zaangażowani w te same oceny w ciągu dnia – na przykład testy behawioralne, PET i MRI. W rezultacie, potencjalny egzogenny szum w danych byłby wtedy równomiernie rozłożony na wszystkich pacjentów. Nasze wnioski dotyczące wpływu diagnozy, etiologii i profilu behawioralnego na cykle sen-czuwanie pozostałyby zatem ważne pomimo tego potencjalnego utrudnienia. Użycie jednoczesnych nagrań wideo pozwoliłoby na wykluczenie aktywności, która jest generowana egzogennie i dodatkowo potwierdziłoby nasze wyniki.

Niektóre przepisane leki mogą również mieć wpływ na rytmy okołodobowe wykryte za pomocą aktygrafii. Na przykład, leczenie spastyczności (np. baklofenem) jest powszechne u pacjentów z VS/MCS i może zwiększyć ilość ruchu, który zostanie wykryty za pomocą aktygrafii, podczas gdy leki psychoaktywne (np. amantadyna) mogą również służyć do egzogennej modulacji poziomu pobudzenia pacjenta. Ostrożność w tym względzie nie ogranicza się jednak do aktygrafii, ponieważ leki psychoaktywne będą również zmieniać spoczynkowy zapis EEG pacjenta, modulując w ten sposób poziom czuwania, który będzie można wywnioskować na podstawie polisomnografii. Ze względu na różnice w życzeniach rodzin i lekarzy, pacjentom z VS i MCS przepisuje się wiele różnych leków (szczegóły w tabeli 2). W związku z tym nie jest możliwa statystyczna kontrola każdego z tych leków z osobna, ani ich licznych interakcji. Niemniej jednak nie ma podstaw, aby sądzić, że przepisywane leki będą się systematycznie różnić między grupami VS i MCS ze względu na niedostatek zaleceń dotyczących leczenia wszystkich pacjentów z zaburzeniami świadomości (). Przyszłe kontrolowane badania kliniczne są potrzebne, aby zapewnić wgląd w wpływ konkretnych leków nie tylko na rytmiczność okołodobową, ale także na wynik pacjenta VS/MCS w ogóle.

Ostatnie zastrzeżenie polega na tym, że pozorny brak wiarygodnych rytmów okołodobowych u niektórych naszych pacjentów może być wynikiem braku czułości metody aktygrafii, a nie prawdziwego braku tych rytmów. Podczas gdy aktygrafia nadgarstkowa została zatwierdzona do oceny snu u pacjentów z tetraplegią od C5 do C7, pacjenci ci są jednak zdolni do niewielkich, ale celowych ruchów nadgarstka. Natomiast pacjenci z VS z definicji nie są w stanie wykonywać celowych ruchów, choć spontaniczne ruchy są częste. Podobnie, ze względu na heterogeniczność uszkodzeń mózgu tych pacjentów, nie jest jasne, czy obecność czuwania wykrywanego za pomocą aktygrafii jest koniecznie wskaźnikiem równoczesnego czuwania mózgowego. Przyszła walidacja relacji pomiędzy polisomnograficznymi i aktygraficznymi pomiarami snu i czuwania u pacjentów z VS i MCS jest potrzebna w celu pełnego scharakteryzowania natury ich rytmów okołodobowych.