Aducanumab: początek końca choroby Alzheimera?

W historiach pisanych o chorobie Alzheimera rok 2019 okaże się rokiem przełomowym, w którym badacze, klinicyści, pacjenci i ich rodziny przeszli od miażdżącej rozpaczy do tryskającego optymizmu.

Rok ten rozpoczął się ciągiem rozczarowań. Jedno z największych przyszło 21 marca, gdy bostońska firma Biogen ogłosiła, że wycofała się z dwóch badań klinicznych aducanumabu, obiecującego leku dla osób z chorobą Alzheimera. Lek nie przeszedł „analizy bezcelowości”, co oznacza, że nie będzie w stanie osiągnąć założonych celów. W kolejnych tygodniach i miesiącach napłynęło więcej złych wiadomości. Cała klasa leków zwanych inhibitorami BACE (wymawiane „base” jak w baseballu) zawiodła.

Do corocznego międzynarodowego spotkania badaczy choroby Alzheimera w Los Angeles w lipcu, wszechobecne rozczarowanie było wplecione w zakłopotanie, spotęgowane przez czas spotkania w 50. rocznicę udanej misji Apollo na Księżyc. Pół wieku temu, byliśmy w stanie wysłać kogoś na Księżyc, kazać mu chodzić i wrócić do domu, ale pomimo całego naszego czasu, wysiłku i pieniędzy od tego czasu, pomimo wszystkich postępów w genomice, proteomice i innych „omikach”, pomimo medycyny precyzyjnej, nie byliśmy w stanie zrobić śladu w tej chorobie.

reklama

Pięć miesięcy później, na konferencji Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) w czwartek, 5 grudnia, ja i inni badacze Alzheimera zebraliśmy się po raz kolejny w Kalifornii. Tym razem nastrój był radosny. Tłum w sali balowej Indigo w hotelu San Diego Bayfront Hilton zachowywał się bardziej jak zgromadzeni na ceremonii rozdania nagród niż na wczesnoporannej sesji na spotkaniu naukowym. Były uściski, śmiech i poklepywanie się po plecach.

Dlaczego ta zmiana? Biogen w jakiś sposób przestawił przełącznik na aducanumabie. Według ponownej analizy danych z badań klinicznych aducanumab nie okazał się klapą, lecz sukcesem, a firma postanowiła zwrócić się do FDA o zatwierdzenie aducanumabu do leczenia choroby Alzheimera.

reklama

Samantha Budd Haeberlein, która kieruje późnym stadium rozwoju klinicznego choroby Alzheimera w firmie Biogen, spędziła 45 minut wyjaśniając skomplikowane wydarzenia prowadzące do i następujące po analizie nieprzydatności. Jedną z kluczowych informacji było to, że firma zebrała więcej danych w ciągu trzech miesięcy pomiędzy rozpoczęciem analizy nieprzydatności a decyzją o zakończeniu badania, ale dane te nie były częścią analizy. Po dodaniu ich do analizy, wyłonił się inny obraz: Najwyższa dawka aducanumabu po prostu może spowolnić poznawczy i funkcjonalny spadek spowodowany chorobą Alzheimera.

Wielokrotnie używany zwrot „strzał słyszany na całym świecie” pochodzi z początków rewolucji amerykańskiej. To przywołuje kiedy wojna po raz pierwszy wybuchła w i wokół Bostonu między wojskami brytyjskimi i amerykańskimi rebeliantami. Wysłała ona wiadomość do brytyjskiego Jerzego III i każdego innego monarchy oraz arystokracji, którą podtrzymywali: Your days are numbered.

Biogen’s reinterpretacja jego danych musi nadal podlegać FDA i peer review, oczywiście. Ale jeśli to trzyma się, wierzę, że aducanumab będzie strzał słychać na całym świecie: początek końca choroby Alzheimera.

To nie będzie koniec Alzheimera, ponieważ leczy chorobę. To nie robi tego. Aducanumab wydaje się spowalniać, ale nie zatrzymuje, a na pewno nie odwraca poznawczych i funkcjonalnych spadków pacjentów. Biorąc pod uwagę wcześniejsze spory dotyczące skutków wcześniejszych leków na chorobę Alzheimera, eksperci będą żywo dyskutować na temat korzyści płynących z aducanumabu.

Ale tak długo, jak korzyści będą oceniane jako przewyższające ryzyko, aducanumab będzie nie tylko leczył osoby z chorobą Alzheimera. Będzie on leczył naszą kulturę Alzheimera.

Gdy choroba jest powszechna, ma nieznane przyczyny i nie ma skutecznych metod leczenia, stygmatyzacja kwitnie. Piętno związane z chorobą Alzheimera jest bardzo silne. Powodują one, że ludzie unikają poszukiwania diagnozy. Skłaniają niektórych klinicystów do ukrywania diagnozy. Pacjenci, którzy dowiadują się o diagnozie, doświadczają stygmatyzacji własnej osoby. Zaczynają wątpić w swoje możliwości i wartość dla innych. Znikają przyjaciele. Opiekunowie martwią się o przyszłość.

Stygmatyzacja powoduje wszelkiego rodzaju gry językowe. Kiedy Ronald Reagan ogłosił swoją diagnozę choroby Alzheimera, w rzeczywistości nie powiedział, że ją ma. W odręcznie napisanym liście do swoich rodaków w 1994 roku, Wielki Komunikator wyjaśnił: „Ostatnio powiedziano mi, że jestem jednym z milionów Amerykanów, którzy będą dotknięci chorobą Alzheimera.” Wyróżnia się tu słowo „będą”. To zdystansowało go od jego diagnosis.

Co czyni aducanumab tak potężnym jest to, że celuje w jedną z patologii choroby Alzheimera, i robi to u osób, które nie są jeszcze zdiagnozowane z demencją. Trochę historii jest potrzebne, aby wyjaśnić ten nowatorski sposób oznaczania osób z chorobą Alzheimera i dlaczego jest on tak znaczący.

Przez dużą część XX wieku choroba Alzheimera i demencja były zazębione. Osoba musiała mieć demencję, aby można było zdiagnozować u niej chorobę Alzheimera. Miało to sens. You have to be ill to have a disease.

Most of the participants in Biogen’s trials, however, did not have dementia. Mieli to, co nazywa się łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, znanymi powszechnie jako MCI. Scharakteryzowane w 1999 roku przez naukowców z Mayo Clinic, MCI opisuje zmiany w zdolnościach poznawczych osób, które, choć zauważalne i często irytujące, nie są upośledzające. Osoby te nie mają demencji, ani nie starzeją się normalnie. Są jakby pomiędzy.

Powodem, dla którego pole obchodziło MCI było to, że zespół Mayo pokazał, że jest to czynnik ryzyka rozwoju choroby Alzheimera, jak palenie czy otyłość. Badacze Mayo poinformowali, że osoba z MCI miała około 15% rocznie szansy na spadek z MCI do demencji.

Jedno inne wydarzenie jest ważne. W 2002 roku badacze z Uniwersytetu w Pittsburghu oszołomił pole Alzheimera, kiedy ogłosił odkrycie radiotrakaer nazwali Pittsburgh związek B, który może wizualizować amyloid w mózgu żywej osoby. Wcześniej jedynym sposobem na zobaczenie tej charakterystycznej dla choroby Alzheimera patologii była autopsja mózgu. Osoba z demencją musiała umrzeć, aby jej opiekunowie mogli poznać przyczynę jej otępienia. Obrazowanie amyloidu zakończyło tę gotycką opowieść grozy.

Co sprowadza mnie z powrotem do prób Biogenu. Osiemdziesiąt procent uczestników nie miało demencji. Mieli MCI i skany PET, które wykazały podwyższone ilości amyloidu w ich mózgach. Niektórzy eksperci Alzheimera etykietują to jako „prodromalną chorobę Alzheimera”, inni jako „MCI spowodowane przez chorobę Alzheimera”. Jeszcze inni wolą dosadną etykietę „choroba Alzheimera.”

Pacjenci odrzucą każdą z tych etykiet. Istnieje szalona niejednoznaczność wokół tego, czym właściwie jest MCI. To jest jak szynka bez kości. Termin choroba Alzheimera jest nie do przyjęcia dla osób z MCI. Jest on związany z demencją, której oni nie mają.

Alzheimer to starość XXI wieku. Pacjenci i ich rodziny dadzą ich własne nazwy do tego , co oni mają i dlaczego oni dostają leczenie. Być może powiedzą, że mają nieprawidłowy amyloid lub, jednym słowem, amyloidozę.

Ta zmiana nazwy jest rozsądna. Lek , który celuje w patologię celuje w piętno. Oferuje pewne wyjaśnienie tego, co jest nie tak, nadzieję na leczenie i środki do ponownego przemyślenia, a nawet zmiany nazwy choroby.

Leki statyny, które zmniejszyły cholesterol, po raz pierwszy przetestowane w latach osiemdziesiątych, przekształciły chorobę serca w test na „dobry” i „zły” cholesterol. Po tym, jak fluoksetynę ochrzczono Prozac, a psychiatra i autor Peter Kramer doradzał Ameryce, żeby go słuchała, leki przeciwdepresyjne przekształciły depresję. Prozac i jego liczni kuzyni nie tylko leczyli depresję i niepokój Amerykanów. Zażywanie Prozacu przekształciło depresję w problem z równowagą serotoninową. Stygmatyzująca choroba psychiczna stała się niemal powszechnym doświadczeniem.

Tak samo powinno być przekształcenie choroby Alzheimera. Ponieważ aducanumab to nie tylko lek – to także idea. Tak jak Rewolucja Amerykańska i strzał, który usłyszał cały świat.

Jason Karlawish, M.D., jest profesorem medycyny, etyki medycznej i polityki zdrowotnej oraz neurologii na Uniwersytecie Pensylwanii i współdyrektorem Penn Memory Center. Zgłasza otrzymywanie wsparcia w postaci grantów na badania kliniczne nad chorobą Alzheimera od firm Eli Lilly and Co. oraz Novartis.

.