Aflibercept

Receptor rozpuszczalny: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) jest produktem firmy Regeneron Pharmaceuticals. Jest to rozpuszczalne białko fuzyjne, które łączy elementy wiążące ligand pobrane z zewnątrzkomórkowych składników receptorów VEGF 1 i 2 połączonych z częścią Fc IgG1,178 Ma co najmniej 200-krotnie większe powinowactwo do VEGF niż ranibizumab,179 a uważa się, że aflibercept przenika przez wszystkie warstwy siatkówki.180 W przeciwieństwie do bevacizumabu i ranibizumabu, które hamują tylko VEGF-A, aflibercept wiąże również VEGF-B i PlGF.179,181 Aflibercept przeszedł badania kliniczne I i II fazy w mokrej postaci AMD, a ostatnio zakończył badania kliniczne III fazy. W badaniu I fazy, znanym jako CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), wykazano bezpieczeństwo oraz poprawę czynnościową i anatomiczną przy zastosowaniu dawek 0,5 i 2 mg.182 W badaniu II fazy, znanym jako Clear-IT 2, oceniano działanie biologiczne i bezpieczeństwo afliberceptu podczas 12-tygodniowego okresu stałego dawkowania u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a następnie dawkowania PRN do 1 roku.183,184 Pacjentów randomizowano w stosunku 1 : 1 : 1 : 1 : 1 do afliberceptu w fazie stałego dawkowania (od 1. dnia do 12. tygodnia): 0,5 lub 2 mg co 4 tygodnie w 1. dniu oraz w tygodniach 4, 8 i 12; lub 0,5, 2, lub 4 mg co 12 tygodni w 1. dniu oraz w 12. tygodniu. W tygodniu 12, leczenie afliberceptem spowodowało znaczące średnie zmniejszenie centralnej grubości siatkówki od wartości wyjściowej we wszystkich grupach łącznie (P < 0,0001). Zmniejszenie w przypadku schematów dawkowania 2 mg co 4 tygodnie i 0,5 mg co 4 tygodnie było istotnie większe niż w przypadku każdego z kwartalnych schematów dawkowania. Ostrość wzroku zwiększyła się znacząco o średnio 5,7 litery w 12 tygodniu w połączonej grupie (P < 0,0001), z największym średnim przyrostem o >8 liter w grupach dawkowania miesięcznego.

W fazie dawkowania PRN badania do 52 tygodnia, zmniejszenie grubości centralnej siatkówki obserwowane w 12 tygodniu w stosunku do linii podstawowej pozostało znaczące w tygodniach 12-52 (-130 µm w stosunku do linii podstawowej w 52 tygodniu), a wielkość CNV zmniejszyła się w stosunku do linii podstawowej. Po uzyskaniu znaczącej poprawy ostrości wzroku w ciągu 12 tygodni, dawkowanie PRN przez 40 tygodni utrzymało poprawę ostrości wzroku do 52 tygodni (przyrost o 5,3 liter; P < 0,0001). Największa poprawa i stałe utrzymywanie się ostrości wzroku wystąpiły u pacjentów, którym początkowo podawano dawkę 2 mg co 4 tygodnie przez 12 tygodni. Pacjenci ci wykazali przyrost o 9 liter w 52 tygodniu. Ogólnie, po 12-tygodniowej fazie stałego dawkowania podawano średnio 2 wstrzyknięcia, a średni czas do pierwszego ponownego wstrzyknięcia wynosił 129 dni. Dziewiętnaście procent pacjentów nie otrzymało żadnych zastrzyków, a 45% otrzymało 1 lub 2 zastrzyki. Podczas trwającego rok badania, dawkowanie PRN preparatu VEGF-TRAP EYE w tygodniach 16-52 utrzymywało znaczącą poprawę anatomiczną i poprawę widzenia ustaloną podczas 12-tygodniowej fazy stałego dawkowania przy małej częstości ponownych wstrzyknięć, a lek był ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany.

Na podstawie wyników fazy II aflibercept wydawał się być nowym leczeniem anty-VEGF wymagającym mniejszej liczby wstrzyknięć dożylnych w porównaniu z ranibizumabem i bevacizumabem. Możliwość ta jest sprawdzana w niedawno zakończonych badaniach III fazy VIEW 1 i VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), w których aflibercept jest porównywany ze standardowym, comiesięcznym schematem dawkowania 0,5 mg ranibizumabu (NCT00509795). W tych dwóch równoległych badaniach III fazy pacjenci z wysiękową postacią AMD są randomizowani w stosunku 1 : 1 : 1 : 1 do afliberceptu w dawce 0,5 mg miesięcznie, afliberceptu w dawce 2 mg miesięcznie, afliberceptu w dawce 2 mg co 2 miesiące (po podaniu trzech miesięcznych dawek nasycających) lub ranibizumabu w dawce 0,5 mg co miesiąc w pierwszym roku badań. W drugim roku każdego z badań oceniane jest dawkowanie w razie potrzeby (PRN) obu leków, z dawką podawaną co najmniej co 3 miesiące (ale nie częściej niż co miesiąc). Pierwszorzędowym punktem końcowym była statystyczna nieinferiorność w odsetku pacjentów, którzy utrzymali (lub poprawili) widzenie w ciągu 52 tygodni w porównaniu z ranibizumabem.

Po 1 roku nie było różnicy w wynikach, gdy trzy grupy afliberceptu porównywano z grupą ranibizumabu.185,186 Dotyczyło to ostrości wzroku, centralnej grubości siatkówki OCT i wyników dotyczących bezpieczeństwa. Najważniejszym wynikiem dla pacjentów i klinicystów była obserwacja, że aflibercept w dawce 2 mg podawany co 2 miesiące był równoważny z ranibizumabem podawanym co miesiąc, co sugeruje, że aflibercept może być podawany rzadziej. Publikacja manuskryptu dotyczącego głównych wyników badania III fazy spodziewana jest w 2012 roku.