Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA jest stanem, w którym włosy są tracone ze skóry głowy w łatach czasami nazywanych „łysieniem punktowym”. Liczba osób z AA, które przechodzą do rozwoju alopecia totalis (utrata włosów z całej skóry głowy) lub alopecia universalis (utrata włosów z całego ciała), nie jest znana, ale szacunki wahają się od 7% do 30% (Islam et al., 2015). AA jest zwykle wieloogniskowe, a wyłysiałe obszary mają zwykle owalny lub okrągły kształt i są gładkie w dotyku. Włosy w kształcie wykrzyknika mogą być obecne wokół brzegów plamy. Vitiligo i autoimmunologiczne zaburzenia tarczycy są czasami związane z AA (Walker et al., 2015), a łaty AA często oszczędzają siwe włosy (Jia et al., 2014).

AA jest częstą chorobą autoimmunologiczną wynikającą z uszkodzenia HFs przez komórki T. Dowody na występowanie autoprzeciwciał przeciwko strukturom HF w fazie anagenowej znajdują się u dotkniętych ludzi i w eksperymentalnych modelach mysich (Mcelwee i wsp., 1998). Badania wskazują obecnie na komórkowy mechanizm autoimmunologiczny jako podłoże etiologiczne tego zaburzenia, chociaż zakłada się, że autoprzeciwciała odgrywają integralną rolę w mechanizmie choroby (Petukhova i in., 2010). Próbki biopsyjne pobrane od osób dotkniętych chorobą wykazują charakterystyczny około- i wewnątrzkolkowy naciek zapalny wokół HF w fazie anagenowej, składający się z aktywowanych limfocytów T CD4 i CD8 (Gregoriou i in., 2010). Wykazano również, że limfocyty T wyhodowane z obszarów dotkniętej chorobą skóry głowy przenoszą AA do obszarów skóry głowy nie dotkniętej chorobą w mysim modelu ciężkiego połączonego niedoboru odporności (Deeths et al., 2006). Ostatnie badania wykazały, że transplantacja tkanki AA do normalnych myszy nie wywołuje AA, jeśli przeciwciało monoklonalne (MoAb), anty-CD44v10, zostało wstrzyknięte normalnym myszom wkrótce po operacji transplantacji (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Przypuszcza się, że CD44v10 bierze udział w mechanizmie aktywacji limfocytów CD4 i CD8 oraz w migracji do tkanek, a następnie w inicjacji ataku immunologicznego na HF. Podobne badania wykazują, że in vivo deplecja komórek CD4+ za pomocą OX-35/OX-38 MoAb częściowo przywraca wzrost włosów u szczurów dotkniętych AA (Mcelwee et al., 1999a).

AA występuje częściej u osób, które mają dotkniętych członków rodziny, co sugeruje, że dziedziczność może być czynnikiem (Martinez-Mir et al., 2003). Silne dowody na genetyczne powiązanie ze zwiększonym ryzykiem AA znaleziono badając rodziny z dwoma lub więcej dotkniętymi chorobą członkami. W badaniu tym zidentyfikowano co najmniej cztery regiony w genomie, które prawdopodobnie zawierają te geny (Martinez-Mir i in., 2007). Ponadto, prawdopodobieństwo jej wystąpienia jest nieco większe u osób, które mają krewnych z chorobami autoimmunologicznymi.

Endogenne retinoidy odgrywają kluczową rolę w patogenezie AA (Duncan i in., 2013). Geny zaangażowane w syntezę kwasu retinowego (RA) były podwyższone, podczas gdy geny degradacji RA były obniżone zarówno u myszy AA, jak i w biopsjach pochodzących od pacjentów z AA. Poziom RA był również podwyższony u myszy C3H/HeJ z AA (patrz opis modelu w następnym rozdziale). Myszy C3H/HeJ, które były karmione oczyszczoną dietą zawierającą dużą ilość witaminy A, wykazywały przyspieszony rozwój AA.

AA został powiązany z pewnymi allelami ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) klasy II, podobnie jak wiele chorób autoimmunologicznych. Antygeny HLA DQB1∗03 (DQ3) i DRB1∗1104 (DR11) były silnie związane z ogólną podatnością na AA (Colombe i in., 1995). U pacjentów z alopecia totalis i alopecia universalis stwierdzono znacznie zwiększoną częstość występowania alleli HLA DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) i DRB1∗1104 (DR11) (Colombe i wsp., 1999).

W 2010 roku zakończono badanie asocjacyjne obejmujące cały genom, w którym zidentyfikowano 129 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu, które były związane z AA. Wśród zidentyfikowanych genów znalazły się te związane z regulatorowymi komórkami T, antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T, interleukiną (IL)-2, receptorem A dla IL-2, Eos, białkiem wiążącym UL16 wirusa cytomegalii oraz regionem HLA (Petukhova i in., 2010). W badaniu zidentyfikowano również dwa geny, PRDX5 i STX17, które ulegały ekspresji w HF (Jagielska i in., 2012).

HF cieszy się względnym stopniem uprzywilejowania immunologicznego, który charakteryzuje się obniżeniem regulacji głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i lokalną ekspresją środków immunosupresyjnych. Normalnie, komórki NK atakują komórki z nieobecną/niską ekspresją MHC klasy I, więc zdrowy ludzki anagen HF musi w jakiś sposób uciec przed atakiem komórek NK. Ito i wsp. (2008) odkryli, że unikanie ataku immunologicznego odbywa się poprzez aktywną supresję komórek NK. AA HF wykazywały uderzające defekty w hamowaniu/ograniczaniu komórek NK, z silną ekspresją czynnika hamującego migrację makrofagów w nabłonku HF i bardzo małą liczbą komórek NK CD56(+)/naturalnego zabójcy grupy 2D-dodatnich (NKG2D(+)). Komórki NK były obserwowane w i wokół normalnego anagenu HF. Metodą cytometrii przepływowej stwierdzono znacznie mniejszą liczbę receptorów aktywujących funkcje NK (NKG2D, NKG2C) i znacznie większą liczbę receptorów immunoglobulinopodobnych komórek zabójczych-2D2/2D3 we krwi obwodowej CD56(+) komórek NK zdrowej grupy kontrolnej niż u pacjentów z AA.

Xing i wsp. (2014) wykazali, że cytotoksyczne komórki T CD8(+)NKG2D(+) były zarówno konieczne, jak i wystarczające do indukcji AA w mysich modelach choroby. Globalne profilowanie transkrypcyjne mysiej i ludzkiej skóry AA ujawniło sygnatury ekspresji genów wskazujące na infiltrację cytotoksycznych komórek T, odpowiedź interferonu-γ (IFN-γ) oraz upregulation of several γ-chain cytokines known to promote the activation and survival of IFN-γ-producing CD8(+)NKG2D(+) effector T cells.

Jako że przyjmuje się, iż AA jest chorobą autoimmunologiczną, można wnioskować, że pewne białka gospodarza mogą działać jako autoantygeny. Leung i wsp. (2010) wyizolowali antygeny specyficzne dla AA z normalnych ludzkich ekstraktów anagenowych HF skóry głowy poprzez immunoprecypitację z użyciem przeciwciał surowicy 10 pacjentów z AA. Próbki analizowano za pomocą spektrometrii mas LC-MALDI-TOF/TOF, która wykazała silną reaktywność do specyficznego dla fazy wzrostu włosa białka strukturalnego trichohyalin we wszystkich surowicach AA i do keratyny 16 (K16) w niektórych surowicach. MoAb do trichohaliny ujawniło, że surowice AA zawierały immunoreaktywność, która kolokowała się z trichohaliną w specyficznej dla fazy wzrostu wewnętrznej osłonce korzenia HF, a reaktywność surowicy AA z przeciwciałem anty-K16 była obserwowana w zewnętrznej osłonce korzenia HF.

Ponieważ patologia AA obejmuje wzajemne oddziaływanie pomiędzy komórkami odpornościowymi gospodarza i komórkami HF, stosowanie modeli in vitro lub ex vivo do badania AA jest mniej wygodne niż w przypadku AGA, które w większym stopniu obejmuje biologię samej HF. Dlatego do badania tej specyficznej dla komórek i narządów choroby autoimmunologicznej potrzebne są modele zwierzęce.

.