American Journal of Respiratory Medicine – Volume 19, Issue 4 – December 2019

Original Articles

Asbestos Exposure in Cases of Pleural Mesothelioma in the Argentine Republic

Abstract

Introduction: Międzybłoniak opłucnej jest rzadkim nowotworem o wysokim stopniu złośliwości. Uważa się, że jest to choroba zawodowa, która rozwinęła się równolegle z przemysłowym wykorzystaniem azbestu. W Argentynie stosowanie azbestu zostało zakazane w 2003 roku. Celem tego badania jest poznanie charakterystyki klinicznej i diagnostycznej oraz leczenia międzybłoniaka opłucnej, a także określenie charakterystyki narażenia na azbest w 40 przypadkach międzybłoniaka w różnych regionach Republiki Argentyńskiej.
Materiały i metody: Jest to badanie opisowe, wieloośrodkowe. Szpitale z Buenos Aires, Tucumán, Córdoba i Rosario uczestniczyły w tym badaniu od stycznia 2013 roku do stycznia 2015 roku. Dane kliniczne zostały zarejestrowane w formularzu medycznym, a historia ekspozycji środowiskowej, domowej i zawodowej została zarejestrowana w formularzu ekspozycji. Każdy uczestnik został sklasyfikowany jako: narażony, nienarażony lub nieznany. Pacjent był uważany za „narażonego”, jeśli zidentyfikował co najmniej jeden z trzech rodzajów ekspozycji: zawodowej, środowiskowej lub domowej.
Wyniki: Analizie poddano 40 przypadków międzybłoniaka opłucnej, z czego 55% stanowili mężczyźni. W 75% przypadków stwierdzono co najmniej jedno narażenie na azbest; 7,5% zaprzeczyło każdemu możliwemu rodzajowi ekspozycji, a w 17,5% ekspozycja była nieznana. Prawdopodobieństwo narażenia wynosiło: 57,5% środowiskowe, 60% domowe i 37% zawodowe. Większy statystycznie istotny był odsetek mężczyzn z ekspozycją zawodową.
Wnioski: Wkład tej pracy polega na uzyskaniu informacji o różnych rodzajach ekspozycji na azbest w przypadkach międzybłoniaka opłucnej w Republice Argentyńskiej.

Słowa kluczowe: Asbestos; Mesothelioma; Occupational disease; Argentine Republic.

Wprowadzenie

Mesothelioma, rzadki nowotwór trudny do zdiagnozowania i wysoce agresywny, wywodzi się głównie z komórek mezotelialnych opłucnej, otrzewnej, rzadziej osierdzia lub tunica vaginalis jąder.1. Uważa się, że jest to choroba zawodowa, która rozwinęła się równolegle z przemysłowym stosowaniem azbestu, czynnika genotoksycznego, który może wywoływać uszkodzenia DNA, w czym przynajmniej częściowo pośredniczy uwolnienie wolnych rodników.2 Włókna azbestowe są uwodnionymi krzemianami żelaza, sodu i magnezu, ułożonymi w drobne włókna. Przemysł wykorzystywał je ze względu na ich właściwości fizyczne: ognioodporność, nierozpuszczalność i niezniszczalność. Ekspozycja zawodowa jest uznawana za główny czynnik ryzyka wystąpienia międzybłoniaka. Częstość występowania międzybłoniaka u mężczyzn z zawodowymi chorobami układu oddechowego związanymi z wykonywaną pracą w Wielkiej Brytanii wynosi 5,4 (4,8-6,0) (95% CI na 100 000 osób rocznie.3 Jednak obecnie badania koncentrują się na narażeniu na małe dawki azbestu oraz na wpływie zanieczyszczeń środowiskowych lub domowych.4
W Argentynie wszystkie formy azbestu zostały zakazane w 2003 r.5 Pomimo tego zakazu, oczekuje się, że częstość występowania międzybłoniaka pozostanie wysoka do połowy XXI wieku, ze względu na wydłużony okres utajenia do 40 lat pomiędzy narażeniem a zachorowaniem, ale także ze względu na możliwość, że azbest pozostał w złym stanie zachowania w różnych środowiskach pracy lub że został usunięty bez zastosowania odpowiednich środków zapobiegawczych.6 Celem tego badania jest opisanie charakterystyki narażenia na azbest u pacjentów, u których zdiagnozowano międzybłoniaka opłucnej w szpitalach w różnych regionach Republiki Argentyńskiej.

Materiały i metody

Przeprowadziliśmy opisowe, wieloośrodkowe badanie. Ośrodkami uczestniczącymi były: Hospital General de Agudos Dr. Enrique Tornú i Hospital del Tórax Dr. Antonio Centrángolo z miasta Buenos Aires; Hospital Ángel C. Padilla z miasta Tucumán oraz różni publiczni i prywatni dostawcy usług medycznych z miasta Rosario i Kordoba. Pacjenci z międzybłoniakiem opłucnej zdiagnozowanym pomiędzy 1 stycznia 2013 a 1 stycznia 2015 zostali włączeni do badania w sposób prospektywny. Wszystkie osoby wyraziły świadomą zgodę na udział w badaniu przed wypełnieniem formularza medycznego z danymi klinicznymi oraz kwestionariuszy z historią ich narażenia na azbest. Wywiad odbywał się w domu pacjenta lub w szpitalu referencyjnym. Formularz medyczny zawierał informacje dotyczące historii palenia tytoniu oraz charakterystykę kliniczną choroby, rozpoznanie, anatomię patologiczną z immunohistochemią i leczenie. Nie prowadzono obserwacji przypadków, a jedynie wykrywanie i powiadamianie w momencie rozpoznania przez ośrodki. Formularz narażenia zawierał dane demograficzne, chronologiczną informację o przebiegu pracy zawodowej pacjenta oraz aktualne i poprzednie miejsce zamieszkania. W odniesieniu do miejsca zamieszkania zbierano dane dotyczące charakterystyki domu, środowiska i sąsiedztwa. W odniesieniu do przeszłości zawodowej zbierano informacje na temat określonej listy czynności lub branż uznawanych za prawdopodobne narażenie na azbest w zależności od wyrobów zawierających włókna azbestowe odmiany chryzotylowej (Tabela 1).

Uczestnicy zostali zakwalifikowani do trzech kategorii ekspozycji na azbest (narażona, nie narażona, nieznana). Uznawaliśmy, że istniało środowiskowe narażenie na azbest, jeśli pacjent odpowiedział twierdząco na co najmniej jedno z następujących pytań: obecność zakładów przemysłowych, które używały azbestu w odległości do 2000 metrów od domu pacjenta (Tabela 1), sąsiedztwo zniszczonych stropów włóknisto-cementowych lub obszary rozbiórki. Za dodatnie narażenie domowe uznawaliśmy sytuację, gdy istniało podejrzenie obecności materiału zawierającego azbest w domu pacjenta po twierdzącej odpowiedzi na przynajmniej jedno z poniższych pytań: zwyczaj zabierania do domu odzieży roboczej, która mogła być zanieczyszczona pyłem azbestowym oraz obecność materiału zawierającego azbest w domu (stropy, zbiorniki na wodę lub rury z włóknocementu, izolacja termiczna grzejników lub kotłów użytku domowego). Uznawaliśmy, że ekspozycja zawodowa miała miejsce, gdy pacjent odpowiadał w swojej przeszłości zawodowej, że przynajmniej jedno z jego miejsc pracy zostało stworzone w przemyśle wykorzystującym azbest lub że przebywał w obecności materiałów zawierających niektóre z włókien azbestu. Pacjenci z wykrytą ekspozycją zawodową na azbest byli pytani o okres ekspozycji i okres latencji. Okres narażenia definiowano jako czas (w latach) od rozpoczęcia pracy w miejscach narażonych na działanie azbestu do momentu opuszczenia takiego miejsca pracy. Okres latencji obliczano jako czas, jaki upłynął od pierwszego narażenia do momentu rozpoznania międzybłoniaka.
Wyniki przedstawiono w postaci średniej i odchylenia standardowego dla zmiennych liczbowych oraz w postaci odsetków dla zmiennych kategorycznych. Do porównania proporcji użyliśmy testu Fishera Exacta, a do porównania zmiennych liczbowych – testu Manna-Whitneya. Wartość p < 0,05 uznawano za istotną.

Wyniki

Analizie poddano dane 40 przypadków międzybłoniaka opłucnej. Opis próby przedstawiono w tabeli 2. Potwierdzenie metodą immunohistochemiczną uzyskano w 95% (n = 38); zakwalifikowano do odmiany epitelioidalnej w 86,8% (n = 33). U dwóch chorych stwierdzono rozsiew do otrzewnej.

22,5% (n = 9) pacjentów odniosło się do trzech rodzajów ekspozycji (środowiskowej, domowej i zawodowej). 10 z 21 przypadków bez narażenia zawodowego wykazywało narażenie domowe i środowiskowe, 2 wykazywały tylko narażenie środowiskowe, a 1 tylko narażenie domowe. Były 4 przypadki bez ekspozycji domowej i zawodowej, ale z nieznaną ekspozycją środowiskową.
Z 30 narażonych pacjentów, tylko 6 stwierdziło, że byli świadomi swojej sytuacji związanej z narażeniem na azbest.
Z 10 pacjentów z ekspozycją zawodową, którzy pamiętali moment rozpoczęcia ekspozycji, 5 miało okres ekspozycji dłuższy niż 10 lat, a 5 miało okres pomiędzy 1 a 10 lat. Okres utajenia choroby był dłuższy niż 30 lat w 7 przypadkach, między dwudziestoma a trzydziestoma latami w 7 przypadkach, między 10 a 20 lat w 3 przypadkach i mniej niż 10 lat w 3 przypadkach. Dwunastu pacjentów nie pamięta okresu utajenia choroby. Dane te zostały zebrane w 32 z 40 przypadków międzybłoniaka opłucnej. Tabela 4 przedstawia porównanie przypadków pomiędzy kobietami i mężczyznami.

Większy statystycznie istotny był odsetek mężczyzn z ekspozycją zawodową. 2 z 7 mężczyzn bez narażenia zawodowego było narażonych środowiskowo i domowo, 1 był tylko narażony środowiskowo, 1 tylko domowo, a 3 narażenie nieznane. 8 z 14 kobiet, które nie były narażone zawodowo, było narażone na działanie azbestu w środowisku i w domu, 1 tylko na działanie w środowisku, 1 tylko w domu, 3 nie były w ogóle narażone na działanie azbestu, a 1 narażenie nieznane. Z 21 przypadków bez historii ekspozycji zawodowej, zarejestrowaliśmy ekspozycję środowiskową lub domową u 10 kobiet (z 14) i u 4 mężczyzn (z 7) (p = 0,428).

Dyskusja

Według Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem istnieje 70 000 czynników chemicznych obecnych w przemyśle, a większość z nich nie została zbadana,7 ale azbest jest uznany za jeden z czynników rakotwórczych grupy I i jest związany z międzybłoniakiem u ludzi. Po tym jak Wagner i wsp.8 wykazali związek między międzybłoniakiem a azbestem krokidolitowym wśród górników z RPA w 1960 r., włókna mineralne erionitu i tremolitu lub włókna azbestowe zostały opisane jako związane z tą chorobą.9 Pomimo faktu, że kryteria przypisywane azbestowi, oprócz wyników klinicznych i zgodnych obrazów, są niezbędne do rozpoznania chorób płuc przez wdychanie, w przypadku międzybłoniaka, zasady SEPAR (Hiszpańskie Towarzystwo Pulmonologii i Torakochirurgii) sugerują, aby nie szukać żadnego innego prawdziwego czynnika przyczynowego choroby poza narażeniem na azbest, nawet jeśli jest ono minimalne.10
Zachorowalność na międzybłoniaka jest różna w różnych krajach na całym świecie, w których nie ma specyficznych zapisów dotyczących choroby, a narażenie na minerał jest zazwyczaj nieznane. W krajach Unii Europejskiej odnotowuje się około 1,5 przypadku na 100 000 mieszkańców co 5 lat, przy czym szczyt zachorowań występuje u osób między 50 a 70 rokiem życia.11
Argentyna i inne kraje nie posiadają rejestrów zachorowań na międzybłoniaka. Istnieją jedynie krajowe dane dotyczące umieralności, w których choroba jest kodowana od 1997 r. jako choroba opłucnej według międzynarodowej klasyfikacji CIE-10.12 Podobnie jak w innych krajach świata, w przypadku kodowania i informowania o chorobie wzrasta wskaźnik umieralności. Trotta13 odnotował wzrost surowego wskaźnika umieralności z powodu międzybłoniaka (MMR), który wynosił 2,27 mln w 1997 r. i 5,63 w 2013 r.
Narodowy Instytut Raka14 naszego kraju udostępnia dane zebrane w każdym województwie na temat tej choroby. Warto wspomnieć, że istnieje istotna różnica pomiędzy prowincjami, które stosowały azbest do 2003 roku. W Jujuy czy Santa Cruz nie wykryto żadnych przypadków, podczas gdy większość przypadków międzybłoniaka występuje w Kordobie, Santa Fe i Buenos Aires. Różnice obserwuje się również pomiędzy obszarami uprzemysłowionymi i wiejskimi.
Ta seria 40 przypadków międzybłoniaka opłucnej zdiagnozowanych w okresie dwóch lat (2013 i 2014) wykazała charakterystykę kliniczną podobną do tych, które zostały już zgłoszone przez innych autorów. Średnia wieku 66 lat była zgodna z opisem częstej manifestacji między 6. a 7. dekadą życia1. 55% przypadków stanowili mężczyźni, a w piśmiennictwie płeć męska opisywana jest jako częstsza, nawet niekiedy z proporcją 4:1 (mężczyzna/kobieta).15 Postacią prezentacji klinicznej opisywaną jako najczęstsza jest wysięk opłucnowy i był on wykazywany w 80% serii. Jednym z najczęstszych objawów jest opłucnowy ból w klatce piersiowej, występujący u 52,5% chorych, co jest zbieżne z danymi z piśmiennictwa.16 Inwazyjna metoda diagnostyczna polegająca na wykonaniu biopsji opłucnej była wysoka (45%). W 51,2% przypadków zastosowano VATS bez uprzedniej biopsji opłucnej. Powszechnie wiadomo, że złotym standardem diagnostycznym jest torakoskopia.17 W rozpoznaniu histologicznym konieczne było potwierdzenie za pomocą technik immunohistochemicznych. W 86,5% przypadków stwierdzono odmianę epitelioidalną. Odmiana ta ma lepsze rokowanie niż sarkoidalna i dwufazowa.18
Populacja pracowników wykonujących zadania związane z produkcją, eksploatacją lub wytwarzaniem azbestu jest populacją zawodowo narażoną na azbest i najbardziej rozpoznanym rodzajem narażenia. Obecnie, znaczenie ekspozycji środowiskowej, związanej z występowaniem międzybłoniaka19, 20, 21 jest powszechnie akceptowane na poziomie światowym. Istnieją pewne obszary geograficzne w krajach takich jak Turcja, Cypr, Korsyka i Grecja o wysokim poziomie włókien erionitu i tremolitu w powietrzu, w których odnotowano przypadki międzybłoniaka związane z narażeniem środowiskowym. Ludność miejska zamieszkująca w odległości od 500 do 2000 metrów od obszaru przemysłowego, w którym wykorzystuje się włókna azbestu lub w pobliżu kopalni azbestu, jest bardziej narażona na ryzyko związane z narażeniem środowiskowym.22 Jednakże, nie możemy odrzucić narażenia na azbest w warunkach domowych u osób, które zwykle dzielą dom z pracownikiem narażonym na jego działanie w miejscu pracy, na przykład, gdy pracownik przynosi do domu swoje ubrania robocze, które żona ma wyczyścić lub naprawić. Osoby dzielące dom z tymi pracownikami mogą być narażone na skażenie nawet wewnątrz domu. Biorąc pod uwagę płeć, narażenie zawodowe jest istotnie wyższe u mężczyzn. Fakt ten był spodziewany, ponieważ większość mężczyzn jest zaangażowana w działalność przemysłową. Większe narażenie zawodowe stwierdzono odpowiednio w hutnictwie żelaza i stali, przemyśle chemicznym, budowlanym i tworzyw sztucznych. Narażenie środowiskowe i domowe nie jest istotne statystycznie, ale częściej występuje u kobiet. Szczególnie w przypadku negatywnego wywiadu dotyczącego ekspozycji zawodowej.
7,5% serii zaprzeczyło wszystkim trzem rodzajom ekspozycji na azbest badanym. W tych przypadkach nie możemy odrzucić obecności niektórych czynników związanych z międzybłoniakiem opłucnej innych niż azbest, takich jak promieniowanie jonizujące u pacjentów z chłoniakiem, rakiem klatki piersiowej lub piersi23 lub, kontrowersyjnie i bez wystarczających dowodów, wirus SV40.1 2 Harvey Pass powiedział, że azbest jest umieszczony w pierwszych dziewięciu z dziesięciu głównych przyczyn międzybłoniaka, a wirus SV 40 może być numerem dziesięć.
Harding i wsp.25 analizują śmiertelność wśród brytyjskich pracowników narażonych na działanie azbestu, którzy przechodzili regularne badania lekarskie w latach 1971-2005, i podkreślają wysoką śmiertelność pracowników wykonujących zadania związane z usuwaniem azbestu. Podkreślają również znaczenie nadzoru nad pracownikami jako strategii pomocnej w regulowaniu kontroli źródeł narażenia zawodowego. W naszym kraju istnieją programy monitoringu zdrowotnego dla populacji narażonych na azbest. Wskazane byłoby jednak wprowadzenie bardziej rygorystycznej polityki zdrowia publicznego, która regulowałaby kontrolę narażenia zawodowego, domowego i środowiskowego na azbest, prowadziłaby szczegółowe rejestry i oceniała tendencję do umieralności z powodu międzybłoniaka opłucnej.
Przedstawiliśmy serię 40 pacjentów, u których rozpoznano międzybłoniaka opłucnej w różnych ośrodkach argentyńskich. Chociaż tylko 35% z nich miało historię zawodowego narażenia na azbest, 75% twierdziło, że byli narażeni na co najmniej jeden rodzaj ekspozycji (zawodowej, domowej i środowiskowej). W przypadkach, w których nie ma żadnych zapisów dotyczących międzybłoniaka lub nie ma innego sposobu na poznanie każdej sytuacji, nie byłoby właściwe przedstawienie choroby jako braku historii ekspozycji na azbest, powinno być to wyrażone jako „międzybłoniak z nieznaną ekspozycją”.

Deklaracja konfliktu interesów: Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów bezpośrednio lub pośrednio związanego z treścią tekstu oryginalnego.

Podziękowanie

Szczególnie dziękujemy dr Marinie Khoury z Argentyńskiego Stowarzyszenia Medycyny Oddechowej, profesorowi Medycyny Badawczej, która nas prowadziła i pomogła nam ukończyć tę pracę.
W mieście Buenos Aires, dziękujemy dr Lilian Capone, Silvia Quadrelli, Miryan Lozanovscky (zmarł w 2017 roku); w mieście La Plata, dr Andrés Echazarreta; w mieście Rosario, dr: Walter Gardeñez, Carlos Seineldín, Carlos Capitain Funes, Gustavo Welker i dr Malvina Piana; w mieście Córdoba – dr Ana María López i w mieście Tucumán – dr Iris María Aybar Odstrcil.

1. Rudd RM. Międzybłoniak złośliwy. British Medical Bulletin. 2010; 93: 105-23.

2. Carbone M, Ly BH, Dodson RF, et al. Malignant Mesothelioma: Fakty, mity i hipotezy. J Cell Physiol. 2012; 227: 44-58.

3. Carder M, Darnton A, Gittins M, et al. Chest physician-reported, work-related, long-latency respiratory disease in Great Britain. Eur Respir J. 2017; 50: 170096 : Dostępne na: https://doi.org/10.1183/13993003.00961-2017

4. Agudo Trigueros A., Mesotelioma pleural y exposición ambiental al amianto. (Tesis Doctoral). 2003 : Dostępne na: https://www.researchgate.net/publication/242623948_Mesotelioma_Pleural_y_Exposicion_Ambiental_al_Amianto

5. Rodríguez, Eduardo J. Prohibición del Asbesto en Argentina. Int J Occup Environ Health. 2004; 10: 202-8.

6. Zurbriggen R, Capone L. Enfermedad pulmonar por amianto en trabajadores de acería. Medicina (Buenos Aires). 2013; 73: 224-30.

7. International Agency for Research on Cancer (IARC); World Health Organization; Dostępny na: http://www.iarc.fr

8. Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the north western cape province . Brit. J Industr. Med. 1960; 17: 260-71.

9. Roushdy-Hanmady I, Siegel J, Emri S, Testa JR, Carbone M. Genetic-susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet. 2001; 357: 444-5.

10. Normativa SEPAR. Recomendaciones sobre el diagnóstico y el manejo de la patología pleural y pulmonar por asbestos. 2017. : Available at: https://www.separ.es

11. Isidro Montes I, Abu Shamsb K, Alday E, et al. Regulations on asbestos and its pleuro-pulmonary diseases. Arch Bronconeumol .2005; 41: 153-68.

12. Panamerykańska Organizacja Zdrowia. WHO. International Classification of Diseases for Oncology.ICD-0. 3rd ed. Waszyngton DC: PAHO. 2003;586:1-246.

13. Trotta A, Santana VS, Alazraqui M. Śmiertelność z powodu mezotelioma w Argentynie, 1980-2013. Salud Colectiva. 2017; 13: 35- 44.

14. Narodowy Instytut Raka, Narodowe Ministerstwo Zdrowia. Atlas umieralności z powodu nowotworów w Argentynie, 2007-2011. Buenos Aires: Ministerstwo Zdrowia Narodu; 2013.

15. Ferrer J, Martinez C. Diagnostyka chorób układu oddechowego wywołanych przez azbest. Arch Bronchopneumol. 2008; 44: 177-9.

16. Moore A, Parker R, Wiggins J. Review. Malignant mesothelioma. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008; 3:4.

17. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010; 35: 479-95.

18. Husain A, Colby T, Ordonez N, et al. Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma. 2012 Update of the Consensus Statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med. 2013; 137: 647-67.

19. Norio Kurumatani, Shinji Kumagai. Mapping the Risk of Mesothelioma Due to Neighborhood Asbestos Exposure. Am J Respir Crit Care Med .2008; 178: 624-29.

20. Tarrés J, Albertí C, Orriols R, et al. Patología ambiental por amianto en una población cercana a una fábrica de fibrocemento. Influencia de la proximidad y su situación respecto al foco emisor. Kongres SEPAR 2010.

21. Maule M, Magnani C, Dalmasso P, et al. Modeling Mesothelioma Risk Associated with Environmental Asbestos Exposure. Environ Health Perspect. 2007; 115: 1066-71.

22. Tarres J, Abós-Herràndizb R, Albertíc C, et al. Enfermedad por amianto en una población próxima a una fábrica de fibrocemento. Arch Bronconeumol. 2009; 45: 429-34.

23. Cugell D, Kamp D. Asbestos and the Pleura. Chest. 2004; 125: 1103-17.

24. Pass Harvey I, Vogelzang N, Carbone M, editors. Malignant Mesothelioma. Pathogenesis, Diagnosis, and Translational Therapies. New York: Springer; 2005.

25. Harding AH, Darnton A, Wegerdt J, et al. Mortality among British asbestos workers undergoing regular medical examinations (1971-2005). Occup Environ Med. 2009; 66: 487-95.