Amiodarone and risk of liver cirrhosis: a nationwide, population-based study
Wprowadzenie
Amiodaron jest lekiem antyarytmicznym klasy III szeroko stosowanym w leczeniu komorowych i nadkomorowych zaburzeń rytmu u pacjentów z chorobami serca, w tym z dysfunkcją lewej komory.1,2 Amiodaron wywiera nieznaczne ujemne działanie inotropowe i powoduje niski wskaźnik proarytmii komorowych, co czyni ten lek korzystnym do stosowania u pacjentów z niewydolnością serca.3 W najnowszych wytycznych z 2016 roku dotyczących postępowania w migotaniu przedsionków zalecono, aby u pacjentów z niewydolnością serca amiodaron był lekiem z wyboru w celu utrzymania rytmu zatokowego.4,5 Choroba wątroby jest częstym następstwem zaawansowanej niewydolności serca, a jej zakres sięga od łagodnego odwracalnego uszkodzenia wątroby do zwłóknienia wątroby, a w najcięższej postaci do marskości sercowej.6 Zaburzenia czynności wątroby, zarówno pierwotne, jak i wynikające z choroby serca, mogą istotnie zmieniać farmakokinetykę wielu leków. Niestety, w przypadku zaburzeń czynności wątroby stężenia leków w surowicy i ich docelowe działanie są często nieprzewidywalne i nie wykazują dobrej korelacji z konkretną przyczyną choroby wątroby, jej ciężkością lub stopniem wydolności wątroby.7
Hepatotoksyczność jest uznanym powikłaniem związanym z amiodaronem, które często jest łagodne i ma opóźniony początek. Jednak marskość wątroby jest słabo rozpoznanym efektem ubocznym hepatotoksyczności wywołanej przez amiodaron.8 Ponadto, przy wysokiej częstości występowania wirusowego zapalenia wątroby typu B i C na Tajwanie, pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju marskości wątroby. Mimo to nie jest znany związek między leczeniem amiodaronem a ryzykiem wystąpienia marskości wątroby u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Ponieważ uszkodzenie wątroby spowodowane amiodaronem jest rzadkie, ale nie rzadkie.9 Duża populacja i długoterminowa baza danych obserwacji zapewnia dobrą okazję do oceny tego stowarzyszenia.
Dlatego naszym celem było określenie częstości występowania marskości wątroby między grupami leczonymi amiodaronem i nieleczonymi amiodaronem przy użyciu danych z National Health Insurance Research Database (NHIRD). Naszym celem było również ustalenie, czy zakażenie HBV lub HCV wywiera szkodliwy wpływ na użytkowników amiodaronu z marskością wątroby.
Materiały i metody
Źródła danych
Tajwański system Narodowego Ubezpieczenia Zdrowotnego (NHI) obejmuje ponad 99% jego 23 milionów mieszkańców od 2000 roku. W tym badaniu wykorzystano dwa podzbiory NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 i LHID 2005) dla pionowej dokumentacji medycznej od 1997 do 2012 roku. LHID 2000 zawiera kompletne oryginalne dane roszczeń 1 miliona ubezpieczonych osób, które zostały losowo wybrane z rejestru NHIRD w 2000 roku. A LHID 2005 również zawiera 1 milion ubezpieczonych osób, które zostały losowo wybrane z rejestru NHIRD w 2005 roku. NHIRD składa się z anonimowych danych wtórnych udostępnianych publicznie do celów badawczych. Dane wszystkich pacjentów zostały zaszyfrowane przy użyciu tego samego algorytmu szyfrowania w celu wzajemnego powiązania danych przy jednoczesnej ochronie prywatności pacjentów. W badaniu wybrano losowo 2 miliony danych osób ubezpieczonych, które zawierają dane dotyczące opieki zdrowotnej, w tym datę urodzenia, płeć, dochód, daty wizyt klinicznych, kody diagnostyczne, szczegóły dotyczące recept, procedur, operacji, kwoty wydatków i inne. Wszystkie choroby zostały zidentyfikowane na podstawie kodów Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, Dziewiąta Rewizja, Modyfikacja Kliniczna (ICD-9-CM) w NHIRD. Uzyskane dane nie zawierają informacji identyfikujących pacjenta. Badanie to zostało zatwierdzone przez National Institutes of Health i Tainan Municipal Hospital.
Przedmioty badania
Schemat blokowy procesu wyboru przedmiotu badania przedstawiono na rycinie 1. Biorąc pod uwagę hepatotoksyczność powikłania amiodaronu jest zwykle z opóźnionym początkiem, zdefiniowaliśmy podmioty, które otrzymywały leki amiodaronu dłużej niż 90 dni w ciągu 1 roku kwalifikowały się do włączenia do kohorty amiodaronu. Do badania włączono osoby w wieku 40-100 lat, które były w stanie spełnić kryteria włączenia do kohorty amiodaronowej i otrzymywały amiodaron od 1997 do 2010 roku. Wykluczono osoby, które otrzymywały amiodaron <90 dni w ciągu 1 roku; osoby w wieku <40 lat lub >100 lat; osoby z niekompletnymi danymi demograficznymi; osoby, które otrzymały swój pierwszy amiodaron po 2010 r.; oraz osoby z marskością wątroby, hepatotoksycznością lub uszkodzeniem wątroby w wywiadzie przed otrzymaniem pierwszego amiodaronu. Badania kontrolne rozpoczęto 1 rok po pierwszym podaniu amiodaronu, który został również oznaczony jako data indeksu. Osoby, które wcześniej nie przyjmowały amiodaronu, zostały wybrane z bazy danych i były traktowane jako kohorta bez amiodaronu. Osoby z historią marskości wątroby, hepatotoksyczności lub uszkodzenia wątroby przed datą indeksu zostały wykluczone z kohorty nie-amiodaronowej. Uwzględniono również przepisane stosowanie innych leków, takich jak leki sercowo-naczyniowe, leki przeciwcukrzycowe, statyny, interferony i analogi nukleozydów w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu B (CHB), rybawiryna lub peginterferon w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu C (CHC), między datą indeksu a 1 rokiem po dniu indeksu. Szukaliśmy pacjentów CHB otrzymujących leczenie interferonami, lamiwudyną, adefowirem, telbiwudyną i entecavirem. Tajwański program NHI ma ścisłe przepisy dotyczące refundacji analogów nukleozydów. Refundacja analogów nukleozydów wymaga, aby pacjenci spełniali określone kryteria, takie jak dwukrotnie podwyższone stężenie aminotransferazy alaninowej w surowicy (≥2×) i podwyższone miano HBV DNA (>2000 IU/mL).10 Przeszukano również pacjentów z CHC otrzymujących leczenie rybawiryną i peginterferonem. Chorzy z CHC spełniający kryteria leczenia, takie jak dodatni wynik testu anty-HCV, dwie wartości (w odstępie 3 miesięcy) nieprawidłowego stężenia ALT przekraczające dwukrotnie górną granicę normy i biopsja wątroby potwierdzająca zwłóknienie wątroby, mogli być objęci polityką refundacji.11 Wszystkie zapisy dotyczące przepisanych leków zawierały daty zamówienia, dawkę i liczbę dni przepisanych dla każdego wydanego leku. W badaniu analizowano stosowanie leku przez okres 1 roku po dacie indeksu. Modele uczestników były indywidualnie dopasowane w stosunku 4:1, podczas gdy pacjenci w kohorcie amiodaronu byli dopasowani pod względem wieku, płci, propensity scores dla chorób współistniejących i leków oraz daty indeksu. Pacjenci nie-amiodaronu, u których zdiagnozowano marskość wątroby w pierwszym roku po dacie indeksu, również zostali wykluczeni. Wszyscy uczestnicy byli dokładnie obserwowani aż do wystąpienia następujących przypadków: 1) rozpoznanie marskości wątroby, 2) wycofanie się z programu NHI, 3) śmierć, lub 4) koniec okresu eksperymentalnego (2012). Data wycofania się z programu NHI została uznana za wiarygodny i dokładny wyznacznik daty śmiertelności.12,13 Inne drobne sytuacje do wycofania się z programu, takie jak pobyt za granicą, pozbawienie wolności itp. Choroby współistniejące zostały sklasyfikowane jako choroby (np. Alkoholowe stłuszczenie wątroby lub zapalenie wątroby, CHB, CHC, cukrzyca, nadciśnienie, niewydolność serca i przewlekła choroba nerek) istniejące przed datą indeksu.
  |
Rysunek 1 Schemat przebiegu badania. |
Miara wyniku
Rozpoznanie marskości wątroby zidentyfikowano za pomocą kodów ICD-9-CM. Marskość wątroby powinna spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów włączenia do badania: 1) jedno lub więcej przyjęć do szpitala z głównym rozpoznaniem marskości wątroby, lub 2) co najmniej trzy zapisy kodu diagnostycznego marskości wątroby dokonane przez specjalistę gastroenterologa w ciągu 6 miesięcy. Aby zwiększyć wiarygodność rozpoznania marskości wątroby, zidentyfikowaliśmy pacjentów, u których w okresie badania wykonano również badanie ultrasonograficzne wątroby (kod procedury NHI: 19001C lub 19009C). Zidentyfikowano również rozpoznania powikłań wątroby związanych z marskością wątroby, takich jak rak wątrobowokomórkowy, krwotok żylakowy, wodobrzusze i encefalopatia wątrobowa. Zdekompensowana marskość wątroby została zdefiniowana jako rozwój marskości wątroby i encefalopatii, marskości wątroby i wodobrzusza, lub marskości wątroby i krwawienia z żylaków.
Analizy statystyczne
Charakterystyki wyjściowe potrzebne do analizy danych obu kohort zostały zidentyfikowane z plików danych roszczeń ubezpieczeniowych. Charakterystyka ta obejmuje wiek (40-50, 51-60, 61-70 i >70 lat), płeć i historię choroby (z wybranymi chorobami współistniejącymi). Zliczano liczbę przypadków marskości wątroby, które rozwinęły się wśród badanych w okresie obserwacji. Do obliczenia HR zastosowano model zagrożenia regresji Coxa, a wartości P określono za pomocą testu log-rank. Stratyfikowany model zagrożeń regresji Coxa został również dostosowany do porównania kohorty amiodaronowej z kohortą nie amiodaronową, a tym samym do oceny zróżnicowanego ryzyka rozwoju marskości wątroby. Aby określić wpływ wieku na rozwój marskości wątroby, przeprowadziliśmy również analizę regresji Coxa, stratyfikując wiek do czterech grup (40-50, 51-60, 61-70 i >70 lat). Wszystkie operacje zarządzania danymi i obliczenia HR wykonano przy użyciu oprogramowania Statistical Analysis System (SAS) dla Windows (wersja 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Wyniki
Charakterystyka badanej populacji
Badanie objęło 8 081 pacjentów w kohorcie amiodaronu; 55,55% stanowili mężczyźni, a średni wiek wynosił 65,54 lat (Tabela 1). Przeważającymi chorobami współistniejącymi w kohorcie amiodaronu były alkoholowe stłuszczenie wątroby lub zapalenie wątroby (5,73%), CHB (1,47%), CHC (1,58%), cukrzyca (28,52%), nadciśnienie tętnicze (72,69%) i niewydolność serca (10,95%), podczas gdy przepisane leki u pacjentów obejmowały leki sercowo-naczyniowe (36.17%), leki przeciwcukrzycowe (9,96%), statyny (8,13%), interferony lub analogi nukleozydów w leczeniu CHB (1,10%) oraz rybawirynę i/lub peginterferon w leczeniu CHC (odpowiednio 0,43% i 0,24%). Wśród kohorty amiodaronu 88,34% badanych miało wykonane badanie ultrasonograficzne wątroby.
 |
Tabela 1 Dane wyjściowe i dane kontrolne uczestników badania |
Związek pomiędzy marskością wątroby a amiodaronem
Przed dopasowaniem danych, częstość występowania marskości wątroby była znacząco różna pomiędzy dwiema kohortami (P=0,0338), 1,21% w kohorcie amiodaronu i 0,95% w kohorcie bez amiodaronu (Tabela 1). Jednakże, po dostosowaniu możliwych czynników zakłócających, kohorta amiodaronu miała nieistotne ryzyko marskości wątroby w porównaniu z kohortą bez amiodaronu, z dostosowanym HR (aHR) wynoszącym 1,17 (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabela 2). Czas trwania obserwacji i skumulowane występowanie marskości wątroby dla kohorty amiodaronu i kohorty bez amiodaronu przedstawiono na rycinie 2. Zaobserwowano znaczące różnice między kohortą amiodaronu a kohortą bez amiodaronu w zdekompensowanym stanie związanym z marskością wątroby (0,88% vs 0,81%, P=0,0104), takim jak rak wątrobowokomórkowy (0.27% vs 0,38%, P=0,0028), krwotok z żylaków (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), wodobrzusze (0,31% vs 0,22%, P=0,5191) i encefalopatia wątrobowa (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (Tabela 1).
 |
Tabela 2 Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla przewidywania wystąpienia marskości wątroby |
 |
Rycina 2 Skumulowane częstości występowania marskości wątroby u osób stosujących i niestosujących amiodaronu. |
Stan choroby współistniejącej i ryzyko marskości wątroby
Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B byli bardziej narażeni na marskość wątroby niż pacjenci bez zapalenia wątroby typu B w obu kohortach (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabela 2). Pacjenci z zapaleniem wątroby typu C mieli większe ryzyko marskości wątroby niż pacjenci bez zapalenia wątroby typu C w obu kohortach (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, Tabela 2). Pacjenci z niewydolnością serca mieli większe ryzyko wystąpienia marskości wątroby niż pacjenci bez niewydolności serca w obu kohortach (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, Tabela 2). Ponadto u pacjentów otrzymujących leki sercowo-naczyniowe lub leki przeciwcukrzycowe częściej występowała marskość wątroby niż u osób nieotrzymujących leków sercowo-naczyniowych lub leków przeciwcukrzycowych w obu kohortach (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, odpowiednio, Tabela 2). Pacjenci otrzymujący statynę mieli mniejsze ryzyko wystąpienia marskości wątroby niż pacjenci nieotrzymujący statyny (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, Tabela 2).
Predykcja wystąpienia marskości wątroby w różnych grupach wiekowych pacjentów
Aby wyjaśnić związek między amiodaronem i chorobami współistniejącymi a ryzykiem wystąpienia marskości wątroby w różnych grupach wiekowych pacjentów, przeprowadziliśmy analizy podgrup osób w wieku 41-50, 51-60, 61-70 i >70 lat, jak przedstawiono w tabelach 3-6. Stosując model regresji Coxa do analizy subkohorty, stwierdziliśmy, że pacjenci otrzymujący amiodaron w wieku 40-50, 51-60, 61-70 i >70 lat mieli nieistotne ryzyko marskości wątroby niż ci, którzy nie otrzymywali amiodaronu po dostosowaniu danych (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). Pacjenci z WZW typu B w wieku 40-50 i 61-70 lat mieli większe ryzyko marskości wątroby niż pacjenci bez WZW typu B po skorygowaniu danych (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). Pacjenci z WZW C w wieku 40-50, 61-70 i >70 lat mieli większe ryzyko marskości wątroby niż pacjenci bez WZW C po skorygowaniu danych (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). Pacjenci z niewydolnością serca w wieku 40-50 i 61-70 lat mieli większe ryzyko marskości wątroby niż pacjenci bez niewydolności serca po skorygowaniu danych (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). U pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe w wieku 40-50 i 61-70 lat występowało większe ryzyko marskości wątroby niż u pacjentów nieotrzymujących leków przeciwcukrzycowych po skorygowaniu danych (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). U pacjentów otrzymujących leki sercowo-naczyniowe w wieku 40-50, 51-60, 61-70, >70 lat występowało większe ryzyko marskości wątroby niż u pacjentów nieotrzymujących leków sercowo-naczyniowych po skorygowaniu danych (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Ponadto pacjenci otrzymujący statynę w wieku 40-50 i 61-70 lat mieli mniejsze ryzyko wystąpienia marskości wątroby niż pacjenci nieotrzymujący statyny po skorygowaniu danych (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
 |
Tabela 3 Analizy podgrup ryzyka marskości wątroby w obu kohortach: Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla predykcji wystąpienia marskości wątroby w grupie wiekowej 40-50 lat |
 |
Tabela 4 Analizy podgrup ryzyka marskości wątroby w obu kohortach: Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla predykcji wystąpienia marskości wątroby w grupie wiekowej 51-60 lat |
 |
Tabela 5 Analizy podgrup ryzyka marskości wątroby w obu kohortach: Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla predykcji wystąpienia marskości wątroby w grupie wiekowej 61-70 lat |
 |
Tabela 6 Analizy podgrup ryzyka marskości wątroby w obu kohortach: Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla przewidywania wystąpienia marskości wątroby w grupie wiekowej >70 lat |
Dyskusja
Nasz główny wniosek wykazał, że częstość występowania marskości wątroby była wyższa w kohorcie amiodaronu bez wysokiego ryzyka marskości wątroby niż w kohorcie bez amiodaronu (1.21% vs 0,95%; P=0,030, Tabela 1), z aHR wynoszącym 1,16 (95% CI: 0,93-1,44; P=0,1856, Tabela 2), po dostosowaniu do możliwych czynników zakłócających. Amiodaron indukuje marskość wątroby, która jest rzadkim powikłaniem przewlekłej doustnej terapii amiodaronem.14,15 Wraz z postępem w leczeniu niewydolności serca i starzeniem się populacji wielu pacjentów w podeszłym wieku jest leczonych amiodaronem ze względu na jego niezastąpioną rolę w dysfunkcji lewej komory. Interakcja sercowo-wątrobowa w niewydolności serca prowadzi do kardiogennego uszkodzenia wątroby, które wpływa na metabolizm leków.16 Brakowało jednak badań na dużą skalę dotyczących tego ważnego zagadnienia. Obecne badanie obejmowało dużą kohortę (zidentyfikowano 8 081 przypadków w kohorcie amiodaronu) z długim czasem obserwacji (do 10 lat). Wykluczyliśmy rozpoznanie marskości wątroby w obu kohortach przed tym badaniem i uwzględniliśmy kilka ważnych chorób współistniejących, które mogą być związane z marskością wątroby. Nasze wyniki są zgodne z wynikami Mattara i wsp,17 którzy badali stosowanie amiodaronu w populacji 409 pacjentów z zespołem metabolicznym lub niewydolnością serca. Nie stwierdzili oni żadnych przypadków klinicznego zapalenia wątroby, marskości wątroby ani zgonu związanych z terapeutycznym stosowaniem amiodaronu w tej populacji podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 3 lata.17 W naszej kohorcie amiodaronu 10,95% (885 przypadków) miało niewydolność serca, 28,52% miało cukrzycę typu 2 (T2DM), 72,69% miało nadciśnienie tętnicze, a 3,05% miało CHB i CHC. Wyniki badań wykazały, że przewlekłe stosowanie amiodaronu nie zwiększa istotnie ryzyka marskości wątroby w różnych grupach wiekowych. W ujęciu populacyjnym u osób prawidłowo leczonych amiodaronem nie występowało nadmierne ryzyko marskości wątroby w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi amiodaronu. Ze względu na powszechne występowanie nieprawidłowych transaminaz w populacji, pomiar wyjściowy jest kluczem do interpretacji, czy poziom transaminaz wzrasta w odpowiedzi na amiodaron. Ponadto, biorąc pod uwagę powolną zmianę ekspozycji na amiodaron wraz ze zmianą dawki i środowiska pacjenta, oznaczanie zmian ALT co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku powinno być wystarczające do identyfikacji problemów związanych z toksycznością. W późniejszym okresie odpowiednie badania powinny być przeprowadzane co 6 miesięcy. Dokładne miareczkowanie w dół do najmniejszej skutecznej dawki jest również ważne dla każdego leku, w tym amiodaronu.18
Innym ważnym odkryciem było to, że u pacjentów z niewydolnością serca z wysokim ryzykiem rozwoju marskości wątroby stwierdzono aHR równy 1,89 u wszystkich badanych (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabela 2). Obserwacje te były istotne u młodszych pacjentów (w wieku 40-50 i 61-70 lat) z wysokim ryzykiem marskości wątroby i z aHR wynoszącym 1,89 i 3,06 (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabela 3; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabela 5, odpowiednio), ale nie u pacjentów starszych niż 70 lat. Wynik ten podkreślił znaczenie interakcji sercowo-wątrobowej u pacjentów z niewydolnością serca, która jest mniej opisana klinicznie. Ponadto u pacjentów z niewydolnością serca mogą występować objawy związane z wątrobą, w tym wzdęcie brzucha, okresowy dyskomfort w prawym górnym kwadrancie, nudności, wczesne uczucie sytości lub anoreksja.16 Pacjenci ci mogą być nie do odróżnienia od pacjentów z chorobą wątroby lub niewydolnością serca ze względu na potencjalnie subtelną prezentację objawów. Objawy te mogą występować przy braku jawnego wodobrzusza lub obrzęku kończyn dolnych (zwłaszcza u młodszych pacjentów). Dlatego lekarze powinni być w pełni świadomi interakcji sercowo-wątrobowych związanych z niewydolnością serca, aby zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność związaną z niewydolnością serca.7,16 Sugerujemy, aby pacjenci z niewydolnością serca z nieprawidłową czynnością wątroby byli najpierw oceniani pod kątem potencjalnej niedrożności dróg żółciowych i/lub pierwotnej patologii wątroby przed przypisaniem nieprawidłowości chorobie serca.
W niniejszym badaniu wykazano, że pacjenci z CHB i CHC byli w grupie wysokiego ryzyka rozwoju marskości wątroby (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, odpowiednio). Nasze wyniki zgadzają się z wcześniejszymi ustaleniami, że CHB i CHC są głównymi przyczynami przewlekłych chorób wątroby, zwłaszcza marskości.19 Analiza podgrup w różnych grupach wiekowych wykazała, że CHC w zaawansowanym wieku może przyspieszać progresję włóknienia. aHR CHC dla marskości wątroby w wieku powyżej 71 lat był wyższy niż w młodszych grupach wiekowych (w wieku 40-50 lat i 61-70 lat). Osoby zakażone HCV są często bezobjawowe i nieświadome swojej choroby, aż do momentu wystąpienia ciężkich chorób wątroby i progresji do marskości wątroby.20 Obserwacja ta może być powodem, dla którego pacjenci z wysokim HR CHC są zagrożeni marskością wątroby. Ponadto w obecnym badaniu stwierdzono, że pacjenci otrzymujący leki przeciwcukrzycowe byli bardziej narażeni na marskość wątroby niż ci, którzy nie otrzymywali leków przeciwcukrzycowych (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, odpowiednio). Poprzednie badania wykazały, że niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) i T2DM są częstymi schorzeniami, które regularnie współistnieją i mogą działać synergistycznie, prowadząc do niekorzystnych wyników.21 Ponadto, w serii 432 pacjentów z potwierdzoną biopsją NAFLD, obecność współistniejącej T2DM może zwiększać ryzyko progresji NAFLD do zwłóknienia.22 Nasze wyniki zgadzają się z wcześniejszymi ustaleniami, że T2DM jest niezależnym czynnikiem ryzyka zwłóknienia. Ponadto stosowanie statyn wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka marskości wątroby o 42%, co jest zgodne z wynikami niedawnej metaanalizy dotyczącej statyn i ryzyka marskości wątroby u pacjentów z CHB lub CHC.23 Jednak w obecnym badaniu te efekty ochronne były bardziej widoczne w grupach wiekowych 40-50 i 61-70 lat niż w innych grupach wiekowych (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, odpowiednio, tabele 3-6).
Ograniczenia
Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, rozpoznanie marskości wątroby ustalono na podstawie kodów ICD-9, zamiast potwierdzającej biopsji wątroby. Ważność kodów ICD-9 do definiowania marskości wątroby nie była znana. Jednak w codziennej praktyce biopsja wątroby jest rzadko wykonywana przez świadczeniodawców. Aby zwiększyć dokładność rozpoznania marskości wątroby, do badania włączono pacjentów z co najmniej trzema wpisami kodu diagnostycznego marskości wątroby dokonanymi przez gastroenterologa w ciągu 6 miesięcy lub z co najmniej jednym przyjęciem do szpitala z rozpoznaniem marskości wątroby. W niniejszym badaniu 88,34% pacjentów z kohorty amiodaronowej i 77,40% pacjentów z kohorty nieamiodaronowej miało wykonane badanie USG wątroby. Ponadto zgodność między NHIRD a danymi z własnej obserwacji 15 660 osób wynosiła od 82,5% do 97,3%.24 Chociaż dzięki administracyjnej bazie danych dane pacjentów są anonimowe, nie możemy zidentyfikować objawów zdekompensowanej marskości wątroby i nie możemy dokładnie określić ciężkości marskości wątroby, ale możemy zidentyfikować powikłania marskości wątroby jako wskaźnik ciężkości choroby. W obecnym badaniu, około 80% pacjentów z marskością wątroby było z powiązanymi powikłaniami. Po drugie, w obecnym badaniu nie dysponowaliśmy informacjami dotyczącymi wiremii HBV lub funkcji wątroby pacjenta. Tajwański program NHI ma jednak ścisłe regulacje dotyczące refundacji analogów nukleozydów. Tylko populacje wysokiego ryzyka, w tym pacjenci z wyższą wyjściową wiremią HBV, wyższym stężeniem ALT w surowicy lub częstszym występowaniem dekompensacji wątroby, kwalifikują się do refundacji. W naszym badaniu 74% pacjentów z CHB w kohorcie amiodaronu vs 70% pacjentów z CHB w kohorcie bez amiodaronu kwalifikowało się do refundacji leczenia (P=0,3515). Ponadto, kryteria refundacji terapii anty-HCV to seropozytywność dla anty-HCV i HCV RNA przez >6 miesięcy z podwyższonym poziomem ALT. W naszym badaniu 42% chorych na ChLC w kohorcie amiodaronowej vs 44% chorych na ChLC w kohorcie bez amiodaronu kwalifikowało się do refundacji leczenia. Dane te dostarczyły nam informacji o odsetku pacjentów zakażonych HCV z nieprawidłową funkcją wątroby w obu kohortach. Po trzecie, w bazie danych brakuje danych osobowych, które mogą wpływać na ryzyko marskości wątroby, takich jak styl życia, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nawyki palenia tytoniu i informacje o używaniu alkoholu. Po czwarte, badanie to miało charakter retrospektywny, a jego wyniki są podatne na nieodłączną tendencję do selekcji. Dalsze badania prospektywne są niezbędne do potwierdzenia naszych obserwacji.
Wniosek
W populacji tajwańskiej, pacjenci w kohorcie amiodaronu bez wysokiego ryzyka marskości wątroby były porównywane z pacjentami w kohorcie nie-amiodaronu. Pacjenci z określonymi chorobami towarzyszącymi, w tym T2DM, CHB, CHC i niewydolnością serca, byli prawdopodobnie obciążeni dużym ryzykiem rozwoju marskości wątroby. Sugerowano długoterminową obserwację pod kątem toksyczności wątrobowej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, leczonych amiodaronem. Stosowanie statyn wiązało się z istotnym 42% zmniejszeniem ryzyka marskości wątroby.
Ujawnienie
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recent-onset atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: amiodarone or vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Efficacy of amiodarone in patients with atrial fibrillation with and without left ventricular dysfunction: a pooled analysis of AFFIRM and AF-CHF trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm. 2007;4(9):1250-1259. |
||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Advanced (stage D) heart failure: a statement from the Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
||
|
Pendyal A, Gelow JM. Cardiohepatic Interactions: implications for management in advanced heart failure. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodarone-induced cirrhosis of liver: what predicts mortality? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
||
|
LiverTox website. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Zapis leku: Amiodaron. Dostępne od: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Hospital ownership and performance: evidence from stroke and cardiac treatment in Taiwan. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validity of in-hospital mortality data among patients with acute myocardial infarction or stroke in National Health Insurance Research Database in Taiwan. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodarone induced liver cirrhosis. Report of two cases. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Hepatic cirrhosis caused by low-dose oral amiodarone therapy. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodarone hepatotoxicity in the context of the metabolic syndrome and right-sided heart failure. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
||
|
Pollak PT. How toxic is amiodarone to the liver? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
||
|
Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Agreement between self-reported and health insurance claims on utilization of health care: a population study. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Materiały uzupełniające
 |
Tabela S1 Analiza modelu zagrożeń regresji Coxa dla predykcji wystąpienia marskości wątroby w kohorcie amiodaronu i kohorcie bez amiodaronu |