AMPAKINE compounds a new potential treatment for respiratory depression

Drug-induced respiratory depression is a life-threatening condition caused by analgesic, hypnotic, and anesthesia medications. Chociaż jest to główna przyczyna śmierci z powodu przedawkowania niektórych klas nadużywanych leków, depresja oddechowa pojawia się również podczas normalnych, nadzorowanych przez lekarza procedur, takich jak znieczulenie chirurgiczne, analgezja pooperacyjna oraz w wyniku normalnego ambulatoryjnego leczenia bólu spowodowanego nowotworami, wypadkami lub chorobami.

Większość zdarzeń niepożądanych występujących w przypadku tych leków ma miejsce w okresie dostosowywania dawki, gdy dwa lub więcej leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy jest przyjmowanych razem, lub gdy pacjenci przyjmują przepisane leki w sposób niezamierzony przez lekarza.

Ale tylko 0,5%-1,2% wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami na receptę ma charakter oddechowy, te poważne działania niepożądane stanowią 25%-30% zgonów spowodowanych lekami. Opiaty i barbiturany są podstawowymi klasami leków odpowiedzialnymi za te efekty. Opiaty obejmują standardowe leki przeciwbólowe: morfinę, fentanyl i kodeinę, a także produkty pochodne: vicodin, hydrokodon i oxycontin. Barbituany obejmują leki uspokajające: amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital i inne. Zaburzenia snu są kolejnym częstym czynnikiem predysponującym do depresji oddechowej, w tym przypadku znanej jako bezdech senny.

Obecnie jedynym sposobem przeciwdziałania depresji oddechowej wywołanej przez opiaty jest podawanie antagonistów receptorów opiatowych, leków blokujących skuteczność analgezji opiatowej. Chociaż takie podejście może zapobiec poważnym skutkom ubocznym lub nawet śmierci, drastycznie zmniejsza skuteczność leków podawanych w celu leczenia silnego bólu.

Badacze z University of Alberta (Edmonton, AB) i Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) uważają, że leki z grupy AMPAKINE mogą zapewnić ochronę przed depresją oddechową wywołaną lekami, jednocześnie pozwalając, aby środek uspokajający lub przeciwbólowy nadal działał zgodnie z przeznaczeniem.

Lek badany w tym badaniu należy do nowej klasy cząsteczek znanych jako związki AMPAKINE opracowywanych przez Cortex Pharmaceuticals, Inc. z siedzibą w Irvine w Kalifornii. Związki AMPAKINE działają na najbardziej powszechny receptor pobudzający w mózgu, „receptor glutaminianowy typu AMPA”, który, jak wykazano w modelach gryzoni, wzmacnia własne białka mózgu w celu poprawy związanych z wiekiem deficytów mechanizmów pamięci. W modelach naczelnych związki AMPAKINE powtórzyły badania na gryzoniach, a u dorosłych pacjentów cierpiących na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi zaobserwowano znaczącą kliniczną i statystyczną poprawę w zakresie zwiększenia uwagi i zmniejszenia nadpobudliwości. Badania przeprowadzone w U. Alberta dostarczają dowodów na to, że innym ważnym wskazaniem do stosowania AMPAKINE jest stymulacja prymitywnych obszarów mózgu zwanych kompleksem przedbotzingerowskim odpowiedzialnym za oddychanie, bez wywoływania skutków ubocznych. Kompleks pre-Botzinger generował oscylacje związane z oddychaniem podobne do tych generowanych przez cały pień mózgu in vitro oraz neurony o właściwościach zależnych od napięcia rozrusznika, które zostały zidentyfikowane w tym regionie mózgu.

W badaniu opublikowanym w 2006 roku, Dr. John J. Greer z U. Alberta wykazał, że niektóre związki AMPAKINE wzmacniają napęd oddechowy i rytm oddychania na poziomie pnia mózgu zawierającego kompleks przedbotzingerowski u szczurów laboratoryjnych, u których tempo oddychania było celowo tłumione przez podawanie środków depresyjnych centralnego układu nerwowego.

Dr Greer odkrył, że depresja oddechowa wywołana przez te środki może być odwrócona lub uniemożliwiona u zwierząt testowych za pomocą eksperymentalnego leku AMPAKINE, bez zmniejszenia ulgi w bólu lub uspokojenia.

Greer i współpracownicy traktowali szczury opioidami analgetycznymi fentanylem lub barbituranami uspokajającymi Phenobarbitalem, obydwoma powszechnie przepisywanymi w Stanach Zjednoczonych. Greer użył techniki znanej jako pletyzmografia, która mierzy przepływ krwi w całym ciele, aby określić poziom zaburzeń oddechowych spowodowanych przez leki. Kiedy odurzonym szczurom podawano AMPAKINĘ, zaburzenia oddychania szybko ustępowały. Lek działał zarówno u noworodków, jak i u dorosłych szczurów. Co ciekawe, lek sam w sobie nie wpływał na przepływ krwi u zwierząt, którym nie podawano leków uspokajających, ani nie powodował zauważalnego pobudzenia u zwierząt.

Greer stwierdził w badaniu opublikowanym w wydaniu American Journal of Respiratory Critical Care Medicine z 20 września 2006 roku, że CX546 „skutecznie odwraca wywołaną opioidami i barbituranami depresję oddechową bez odwracania odpowiedzi przeciwbólowej.”

„Wyniki te otwierają realną możliwość połączenia związku ampakiny z powszechnie przepisywanymi barbituranami lub opiatami w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia zagrażającej życiu depresji oddechowej”, zauważył Roger G. Stoll, Ph.D., Chairman, President, and CEO of Cortex.

Cortex Pharmaceuticals zawarł Umowę Licencji Patentowej z Uniwersytetem Alberty na nowe zastosowanie związków AMPAKINE w leczeniu zaburzeń oddechowych. Under terms of the license Cortex will evaluate a number of novel low and high impact AMPAKINE compounds for a range of new respiratory applications, such as, respiratory depression induced by opiates and barbiturates to start and others to be named at a future time. W zamian Cortex przekaże Uniwersytetowi nieujawnioną płatność z góry, wynagrodzenie za kamienie milowe oraz tantiemy z tytułu komercjalizacji określonych leków AMPAKINE zatwierdzonych do wszelkich wskazań terapeutycznych i/lub profilaktycznych związanych z depresją oddechową. Dr Greer, który z powodzeniem złożył patent na wykorzystanie leków AMPAKINE do tych wskazań oddechowych, otrzyma wiele lat finansowania wsparcia badawczego od Cortex.

Cortex koncentruje się na nowych terapiach lekowych dla zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Jej główne związki należą do dwóch klas amakin, które działają na mózgowy receptor AMPA. Około 85% neuronów, które sterują aktywnością elektryczną mózgu, robi to poprzez ten receptor, który kontroluje ruch neuroprzekaźnika glutaminianu. Cząsteczki ampakiny wiążą się z receptorem AMPA, powodując, że jego kanał glutaminianowy pozostaje otwarty przez dłuższy czas, dzięki czemu do komórki dostaje się więcej glutaminianu. W rezultacie, ampakiny powodują wzmocnienie sygnałów w połączeniach między komórkami mózgowymi.

Utrata tych połączeń może być, w części, odpowiedzialna za problemy z pamięcią i zachowaniem w chorobie Alzheimera, zaburzeniach neurologicznych, a nawet starzeniu się. Dane z badań sugerują, że cząsteczki amfakiny mogą poprawić niedobory neuroprzekaźników występujące w schizofrenii, chorobie Huntingtona, zespole kruchego X i zespole Rhetta.

Cortex opracowuje dwie klasy leków AMPAKINE: Związki o niskim i wysokim wpływie. CX717 jest przykładem leku AMPAKINE o niskim wpływie, który jest obecnie w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, a także cząsteczki o wysokim wpływie, które są obecnie w fazie optymalizacji i są obecnie testowane w transgenicznych modelach zwierzęcych dla różnych chorób neurodegeneracyjnych. Te dwie klasy leków AMPAKINE działają w różnych miejscach wiązania na receptorze glutaminianu typu AMPA.

Cortex nawiązał współpracę z kilkoma wiodącymi firmami farmaceutycznymi w zakresie konkretnych zastosowań terapeutycznych amfakin. Firma zawarła sojusz z Organon Biosciences (która wkrótce stanie się częścią Schering-Plough) w zakresie leczenia schizofrenii i depresji w oparciu o AMPAKINĘ oraz z Les Laboratoires Servier.

Badanie leków AMPAKINE w depresji oddechowej otwiera nowy rozdział w rozwoju tej klasy terapeutyków i potencjalnie znaczący przełom w sposobie stosowania leków na ból, analgezję i sedację. „Ampakiny mogą pozwolić na poprawę bezpieczeństwa i bardziej efektywne wykorzystanie opiatowych środków przeciwbólowych i barbituranowych środków uspokajających”, zauważa dr Stoll z Cortex, „dwie ważne klasy leków na centralny układ nerwowy.”

.