Ampicillin Resistance and Outcome Differences in Acute Antepartum Pyelonephritis

Abstract

Objective. Określenie częstości występowania uropatogenów opornych na ampicylinę w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek w okresie przedporodowym oraz ustalenie, czy pacjenci z opornymi organizmami mieli różne wyniki kliniczne. Projekt badania. Była to wtórna analiza prospektywnego badania kohortowego kobiet ciężarnych przyjętych do szpitala z odmiedniczkowym zapaleniem nerek, rozpoznanym na podstawie standardowych kryteriów klinicznych i laboratoryjnych. Wszystkie pacjentki otrzymywały ampicylinę i gentamycynę. Wyniki. Zidentyfikowano 440 przypadków ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek. Siedemdziesiąt dwa procent (316 przypadków) miało wykonane posiewy moczu z identyfikacją drobnoustrojów i określeniem wrażliwości na antybiotyki. Pięćdziesiąt jeden procent uropatogenów było opornych na ampicylinę. Pacjentki z organizmami opornymi na ampicylinę były częściej starsze i wieloródki. Nie stwierdzono istotnych różnic w przebiegu leczenia szpitalnego (długość pobytu, liczba dni stosowania antybiotyków, przyjęcie na oddział intensywnej terapii, readmisja). Pacjentki z drobnoustrojami opornymi na ampicylinę nie miały wyższych wskaźników powikłań (niedokrwistość, dysfunkcja nerek, niewydolność oddechowa, poród przedwczesny). Wnioski. Większość uropatogenów była oporna na ampicylinę, ale nie zaobserwowano różnic w wynikach leczenia u tych pacjentów.

1. Wprowadzenie

Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek jest powikłaniem 1-2% wszystkich ciąż, co czyni je jednym z najczęstszych medycznych powikłań ciąży. Escherichia coli pozostaje najczęstszym patogenem izolowanym w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek, a ampicylina była podstawą leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek ze względu na skuteczność, koszty i minimalne ryzyko zarówno dla matki, jak i płodu. Z powodu jej jednoczesnego stosowania w zapobieganiu sepsie paciorkowcowej grupy B u noworodków, istnieje obawa o rosnące tendencje do występowania organizmów opornych na ampicylinę. W 1984 roku Duff podał 22% częstość występowania E. coli opornej na ampicylinę w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek. Do 2001 r. Hart zgłosił 45% częstość występowania E. coli opornej na ampicylinę w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek.

Globalnie wzrasta liczba antybiotykoopornych szczepów E. coli. Ten trend w oporności na antybiotyki spowodował, że Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zidentyfikowało badanie klinicznych implikacji oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe jako priorytet. Co więcej, postuluje się, że infekcje organizmami opornymi na antybiotyki mogą zwiększać ryzyko niepowodzenia leczenia i zachorowalności. W związku z tym, staraliśmy się zmierzyć częstość występowania oporności na ampicylinę uropatogenów wywołujących ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek w naszej populacji pacjentek w ciąży i określić, czy oporne organizmy powodowały różne wyniki kliniczne.

2. Materiały i metody

Jest to wtórna analiza prospektywnego, podłużnego badania kohortowego 440 ciężarnych kobiet, u których rozpoznano ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek. Pierwotna kohorta obejmowała wszystkie ciężarne kobiety z odmiedniczkowym zapaleniem nerek przyjęte do Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, od stycznia 2000 do grudnia 2001 roku. Badanie kohortowe zostało zwolnione przez Institutional Review Board.

Diagnozę ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek postawiono na podstawie klinicznych objawów gorączki (), bólu w dole brzucha i tkliwości kąta nadkłykciowego wraz z laboratoryjnymi objawami pyurii lub bakteriurii (≥20 bakterii w polu wysokiej mocy). Do posiewu pobierano czyste próbki moczu ze środkowego strumienia lub z cewnika. Jednak przed otrzymaniem wyników posiewu postawiono wstępne rozpoznanie odmiedniczkowego zapalenia nerek i rozpoczęto leczenie. Terapia przeciwdrobnoustrojowa obejmowała dożylną ampicylinę w dawce dwóch gramów co sześć godzin i dożylną gentamycynę, składającą się z dawki obciążającej 120 mg jednorazowo, a następnie 80 mg co osiem godzin.

Wrażliwość na środki przeciwdrobnoustrojowe przeprowadzono przy użyciu mikrorozcieńczenia bulionowego, a badanie wykorzystało punkty przerwania ustanowione przez Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe nie wykonywano w przypadku uropatogenów o liczbie kolonii mniejszej niż 100 000. Oporność na ampicylinę została zdefiniowana jako minimalne stężenie hamujące (MIC) większe niż 16 g/mL.

Pielęgniarki badawcze rutynowo wprowadzały wyniki ciąży i powikłania dla wszystkich kobiet urodzonych w Parkland Hospital do wcześniej opisanej, zwalidowanej i stale aktualizowanej komputerowej bazy danych położniczych. Dane przedporodowe kobiet z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek były wprowadzane do oddzielnej bazy danych, która obejmowała długość pobytu w szpitalu, dni otrzymywania antybiotyków dożylnych, parametry życiowe, niewydolność oddechową, konieczność przyjęcia do oddziału o przedłużonym okresie opieki, ilość otrzymanych płynów dożylnych oraz oceny laboratoryjne, w tym posiewy moczu, pełną morfologię krwi i kreatyninę, jak opisano wcześniej. Niedokrwistość definiowano jako hematokryt poniżej 30%, a dysfunkcję nerek jako kreatyninę ≥1,2 mg/dl. Niewydolność oddechowa została zdefiniowana jako duszność, tachypnea i hipoksemia z radiologicznymi oznakami nacieków płucnych (informacje dotyczące intubacji nie zostały zarejestrowane).

Tworzona baza danych wyników pacjentów z odmiedniczkowym zapaleniem nerek przed porodem zawierała wyniki posiewu moczu według organizmu, ale pierwotnie nie zawierała informacji o wrażliwości na antybiotyki. Następnie ponownie przeanalizowaliśmy dokumentację medyczną 440 pacjentów przyjętych z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek, aby sprawdzić wrażliwość na antybiotyki posiewów moczu przy przyjęciu i wprowadziliśmy je do bazy danych. Dane te zostały następnie połączone elektronicznie z danymi dotyczącymi wyników ciąży z bazy danych badań położniczych.

Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Porównań dokonano za pomocą testu chi kwadrat Pearsona dla danych kategorycznych i testu Studenta dla danych ciągłych. Normalność statystyczną oceniano za pomocą statystyki Shapiro-Wilka. W przypadku danych statystycznie nienormalnych test sumy rang Wilcoxona zastąpiono testem Studenta. Do analizy trendów w danych kategorycznych użyto testu chi kwadrat Mantela-Haenszela.

3. Wyniki

Badaniem pierwotnym objęto 440 pacjentów z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek w okresie przedporodowym. Posiewy moczu z identyfikacją organizmu z wystarczającą liczbą jednostek tworzących kolonię do badania wrażliwości na antybiotyki były dostępne dla 317 (72%) z 440 początkowo badanych pacjentów (72%). Organizmy i wskaźniki oporności są zawarte w Tabeli 1. Chociaż dodatkowi pacjenci mieli dodatnie posiewy moczu, nasze laboratorium nie przeprowadziło testów wrażliwości na antybiotyki dla kultur mniejszych niż 100 000 jednostek tworzących kolonie.

Dziewięćdziesiąt dwa procent (92%) posiewów, w których zidentyfikowano organizmy i oznaczono wrażliwość na antybiotyki, zawierało E. coli. Wyniki te zostały podsumowane w Tabeli 1. Inne zidentyfikowane organizmy z wystarczającą liczbą jednostek tworzących kolonię, aby otrzymać testy wrażliwości na antybiotyki, obejmowały Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis i Enterbacter species. Ogólnie, pięćdziesiąt jeden procent (51%) tych organizmów było opornych na ampicylinę.

Przeglądaliśmy charakterystykę demograficzną pacjentów z organizmami opornymi na ampicylinę i wrażliwymi na ampicylinę. Jak wykazano w Tabeli 2, nie było istotnej różnicy w pochodzeniu etnicznym pacjentów z organizmami opornymi na ampicylinę. Jednak pacjentki z organizmami opornymi na ampicylinę częściej były wieloródkami (). Pacjentki z organizmami opornymi na ampicylinę były również starsze () (patrz tabela 3).

Przeanalizowaliśmy kursy szpitalne kobiet z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek w okresie przedporodowym, porównując pacjentów zakażonych organizmami opornymi na ampicylinę i wrażliwymi na ampicylinę. Jak podsumowano w Tabeli 4, nie stwierdzono istotnych różnic w długości pobytu w szpitalu, liczbie dni, w których konieczne było podawanie antybiotyków dożylnie, przyjęciu na oddział opieki długoterminowej ani częstości ponownych przyjęć do szpitala.

Porównaliśmy również wskaźniki wspólnych powikłań ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek między grupami opornymi na ampicylinę i wrażliwymi na ampicylinę. Pacjenci z organizmami opornymi na ampicylinę nie mieli wyższych maksymalnych temperatur (patrz Tabela 5). Ponadto zakażenie drobnoustrojami opornymi na ampicylinę nie wiązało się z częstszym występowaniem niedokrwistości, zaburzeń czynności nerek czy niewydolności oddechowej. Nie stwierdzono również istotnej różnicy w częstości występowania porodu przedwczesnego między obiema grupami.

4. Dyskusja

Ponownie oceniliśmy duże prospektywne badanie podłużne kohorty kobiet hospitalizowanych z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek w okresie przedporodowym, aby zmierzyć częstość występowania oporności na ampicylinę w naszej populacji pacjentów i określić, czy oporne organizmy spowodowały różne wyniki kliniczne.

Nasz przegląd częstości występowania oporności na ampicylinę ujawnił, że większość wyhodowanych organizmów była oporna na ampicylinę. Zgodnie z oczekiwaniami, E. coli była najczęstszym patogenem hodowanym w ostrym przedporodowym odmiedniczkowym zapaleniu nerek, a 51% hodowli E. coli było opornych na ampicylinę. Wynik ten jest podobny do wyników badań Harta z 2001 roku, który stwierdził 45% oporność na ampicylinę u E. coli wywołującej ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek w okresie przedporodowym. Podobnie Gupta stwierdził, że od 1992 do 1996 roku wskaźnik oporności na ampicylinę w izolatach E. coli wzrósł z 26% do 34% u kobiet z zapaleniem pęcherza moczowego. Wszystkie wyhodowane organizmy Klebsiella były oporne na ampicylinę, podczas gdy wszystkie wyhodowane organizmy Proteus były wrażliwe na ampicylinę. Gupta odnotował podobną tendencję u kobiet z zapaleniem pęcherza moczowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) izolatów Klebsiella było opornych na ampicylinę, podczas gdy tylko 8% gatunków Proteus było opornych na ampicylinę .

Wstępny raport z tego badania znalazł 11.6% odsetek zakażeń drobnoustrojami Gram-dodatnimi, a większość z nich została zidentyfikowana jako Streptococcus grupy B. Nasze laboratorium nie wykonuje oznaczeń wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe dla paciorkowców grupy B ani żadnych innych Gram-dodatnich uropatogenów o gęstości mniejszej niż 100 000 jtk.

Nasza analiza cech demograficznych kobiet z organizmami opornymi na ampicylinę nie wykazała związku z pochodzeniem etnicznym. Wykazała jednak, że zakażenie drobnoustrojami opornymi na ampicylinę było częstsze u starszych i wielopłodowych pacjentek. Obserwowany trend wzrostu częstości występowania oporności na ampicylinę wraz z wiekiem i ciążą może być spowodowany zwiększoną ekspozycją na antybiotyki oraz wcześniejszymi hospitalizacjami z powodu porodów. Każde z tych zdarzeń może zwiększyć ryzyko nabycia przez nie opornych drobnoustrojów w porównaniu z pacjentkami młodszymi i nieródkami.

Podczas gdy wpływ zakażenia drobnoustrojami opornymi na początkowy antybiotyk stosowany w leczeniu zakażenia był badany u pacjentów w stanie septycznym i na OIOM-ie, nie przeprowadzono podobnych badań dotyczących ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek w okresie przedporodowym. U pacjentów z sepsą, zakażenie opornymi na -laktamy szczepami E. coli i Klebsiella powodowało istotnie wyższe wskaźniki śmiertelności. Inne badania porównujące wyniki pacjentów z infekcjami wrażliwymi na antybiotyki i opornymi na antybiotyki wykazały zwiększoną długość pobytu w szpitalu, zwiększone wskaźniki powikłań infekcyjnych i zwiększone koszty leczenia. W świetle tych badań podjęliśmy tę analizę, aby ocenić, czy zakażenie organizmami opornymi na antybiotyki w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek w okresie przedporodowym wpłynie na wyniki pacjentów.

W ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek w okresie przedporodowym zakażenie organizmami opornymi na ampicylinę nie wpłynęło na wyniki pacjentów pod względem przebiegu ich pobytu w szpitalu lub częstości wspólnych powikłań odmiedniczkowego zapalenia nerek. Podobieństwa w wynikach pomiędzy pacjentami zakażonymi organizmami opornymi na ampicylinę i wrażliwymi na ampicylinę są uspokajające w świetle powszechnego stosowania ampicyliny i gentamycyny w leczeniu ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek przed porodem i coraz częstszych doniesień o organizmach opornych na ampicylinę. Istnieje kilka możliwych wyjaśnień dla tego odkrycia.

Pierwszym wyjaśnieniem jest to, że podczas gdy ponad pięćdziesiąt procent wyhodowanych organizmów było opornych na ampicylinę, wszyscy pacjenci otrzymywali gentamycynę oprócz ampicyliny. Co więcej, tylko jeden pacjent miał organizm, który był oporny na gentamycynę. Ampicylina i gentamycyna mogą tworzyć synergię farmakologiczną, która może również wyjaśniać rozbieżność między wrażliwością in vitro a wynikami in vivo . To również rodzi pytanie, czy leczenie samą gentamycyną byłoby odpowiednie do leczenia większości przypadków ostrego przedporodowego odmiedniczkowego zapalenia nerek.

Drugim wyjaśnieniem jest to, że podczas gdy te organizmy były mikrobiologicznie oporne na ampicylinę, mogły nie być klinicznie oporne na ampicylinę. To znaczy, oporność została zdefiniowana na wiele różnych sposobów. Może być definiowana genetycznie (genotypowo), co oznacza, że w bakterii istnieje mechanizm genetyczny kodujący oporność na klasę antybiotyków. Alternatywnie, oporność może być zdefiniowana, jak to miało miejsce w tym przypadku, mikrobiologicznie (fenotypowo), co oznacza, że istnieje nienormalnie podwyższone minimalne stężenie hamujące (MIC) obserwowane w badaniach laboratoryjnych. Wreszcie, oporność może być zdefiniowana klinicznie jako brak poprawy u pacjenta otrzymującego lek.

Wing i wsp. nawiązali do tej różnicy w oporności mikrobiologicznej i klinicznej w swojej ocenie przydatności wyników posiewu krwi i moczu w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek. W ich badaniu, niektórzy pacjenci otrzymywali ampicylinę i gentamycynę, podczas gdy inni otrzymywali monoterapię cefalosporyną pierwszej lub trzeciej generacji. Chociaż mieli wskaźniki oporności na ampicylinę w wysokości 46% i wskaźniki oporności na cefalosporyny pierwszej generacji w wysokości 7%, 94% pacjentów otrzymywało odpowiednie antybiotyki, gdy „odpowiednie antybiotyki” zostały zdefiniowane jako poprawa kliniczna. Stwierdzono, że tylko u 6% pacjentów dokonano zmian w schemacie antybiotykoterapii. Spośród nich, większość zmian była spowodowana postrzeganym brakiem odpowiedzi klinicznej, w tym utrzymującą się gorączką powyżej 72 godzin, a nie z powodu wyników wrażliwości posiewów. To odkrycie doprowadziło Wing i wsp. do wniosku, że posiewy krwi i moczu z określeniem czułości mają ograniczoną użyteczność praktyczną u większości pacjentów z ostrym przedporodowym odmiedniczkowym zapaleniem nerek. Chociaż uważamy, że wyniki posiewów nadal odgrywają rolę w określaniu organizmów wywołujących zakażenie, skuteczności terapii w sterylizacji moczu oraz wskaźników oporności na antybiotyki w naszym szpitalu, zgadzamy się, że zmiany w terapii przeciwdrobnoustrojowej powinny być podyktowane odpowiedzią kliniczną, a nie oparte wyłącznie na wynikach posiewów.

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, uwzględniliśmy tylko pacjentów hospitalizowanych, a nasze wnioski mogą nie odnosić się do populacji zarządzanych jako pacjenci ambulatoryjni. Po drugie, jedynymi pacjentami, u których posiewy wykazywały wrażliwość na antybiotyki, byli pacjenci z organizmami Gram-ujemnymi, dlatego nie znamy częstości występowania oporności na ampicylinę u innych patogenów ani nie wiemy, czy oporność na ampicylinę u tych organizmów miałaby wpływ na wyniki.

6. Wnioski

Podsumowując, nie znaleźliśmy związku z niekorzystnymi wynikami klinicznymi u kobiet ciężarnych z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek leczonych ampicyliną i gentamycyną, które miały oporne na ampicylinę Gram-ujemne uropatogeny. Dane te powinny upewnić klinicystów, że ten dobrze ugruntowany schemat leczenia jest nadal skuteczny w leczeniu ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek przed porodem w większości przypadków.