Ampyra

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Mechanizm, za pomocą którego dalfamprydyna wywiera swoje działanie terapeutyczne, nie został w pełni wyjaśniony. Dalfamprydyna jest blokerem kanałów potasowych o szerokim spektrum działania. W badaniach na zwierzętach wykazano, że dalfamprydyna zwiększa przewodzenie potencjałów czynnościowych w zdemielinizowanych aksonach poprzez hamowanie kanałów potasowych.

Farmakodynamika

AMPYRA nie wydłuża odstępu QTc i nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Dalfamprydyna podawana doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek AMPYRA o przedłużonym uwalnianiu nie została oceniona, ale względna dostępność biologiczna wynosi 96% w porównaniu z wodnym roztworem doustnym. Tabletka o przedłużonym uwalnianiu opóźnia wchłanianie dalfamprydyny w stosunku do postaci roztworu, powodując wolniejsze narastanie do niższego stężenia szczytowego (Cmax), bez wpływu na zakres wchłaniania (AUC). Pojedyncze dawki produktu AMPYRA w postaci tabletek 10 mg podawane zdrowym ochotnikom na czczo dawały stężenia szczytowe w zakresie od 17,3 ng/ml do 21,6 ng/ml występujące po 3 do 4 godzinach od podania (Tmax). Dla porównania, Cmax po podaniu tej samej dawki 10 mg dalfamprydyny w postaci roztworu doustnego wynosiło 42,7 ng/mL i występowało po około 1,3 godziny od podania. Ekspozycja zwiększała się proporcjonalnie do dawki.

Dalfamprydyna jest w znacznym stopniu niezwiązana z białkami osocza (97-99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 2,6 L/kg.

Nie ma widocznej różnicy w wartościach parametrów farmakokinetycznych po podaniu tabletek AMPYRA zarówno zdrowym ochotnikom, jak i pacjentom z SM.

Gdy dalfamprydyna jest przyjmowana z pokarmem, występuje niewielkie zwiększenie Cmax (12-17%) i niewielkie zmniejszenie AUC (4-7%). Te zmiany w ekspozycji nie są istotne klinicznie, dlatego lek może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia .

Metabolizm i eliminacja

Eliminacja dalfamprydyny i metabolitów jest prawie całkowita po 24 godzinach, przy czym 95,9% dawki jest odzyskiwane z moczem, a 0,5% z kałem. Większość wydalanej radioaktywności w moczu stanowił lek macierzysty (90,3%). Zidentyfikowano dwa metabolity: 3-hydroksy-4-aminopirydynę (4,3%) i siarczan 3-hydroksy-4-aminopirydyny (2,6%). Wykazano, że metabolity te nie mają działania farmakologicznego na kanały potasowe.

Pozorny okres półtrwania eliminacji dalfamprydyny po podaniu produktu AMPYRA w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 5,2 do 6,5 godziny. Okres półtrwania w osoczu koniugatu siarczanu wynosi około 7,6 godziny, a okres półtrwania 3-hydroksy-4-aminopirydyny nie mógł zostać obliczony, ponieważ stężenia u większości uczestników były bliskie lub poniżej granicy oznaczalności.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że CYP2E1 był głównym enzymem odpowiedzialnym za 3-hydroksylację dalfamprydyny. Nie udało się jednoznacznie ustalić tożsamości enzymów CYP podejrzewanych o odgrywanie mniejszej roli w 3-hydroksylacji dalfamprydyny.

Populacje szczególne

Pediatryczna

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu AMPYRA u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Geriatryczne

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens dalfamprydyny nieznacznie zmniejsza się wraz z wiekiem, ale nie na tyle, aby konieczna była modyfikacja dawki.

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyczna sugeruje, że u pacjentów płci żeńskiej można oczekiwać większego maksymalnego stężenia dalfamprydyny w osoczu niż u pacjentów płci męskiej. Wielkość tych różnic jest niewielka i nie powoduje konieczności modyfikacji dawki.

Niepełnosprawność nerek

.

Farmakokinetykę dalfamprydyny badano u 9 mężczyzn i 11 kobiet z różnym stopniem sprawności nerek. Eliminacja leku jest istotnie skorelowana z klirensem kreatyniny. Całkowity klirens dalfamprydyny był zmniejszony o około 45% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 51-80 mL/min), o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 30-50 mL/min) i o około 75% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 mL/min). Końcowy okres półtrwania dalfamprydyny jest około 3,3 razy dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ale nie jest wydłużony u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Nie badano farmakokinetyki dalfamprydyny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ dalfamprydyna jest głównie wydalana w postaci niezmienionej z moczem, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę dalfamprydyny lub zalecane dawkowanie.

Rasa

W populacji pacjentów było zbyt mało osób rasy innej niż biała, aby ocenić wpływ rasy.

Drug Interactions

Effects Of Co-Administered Drugs On Dalfampridine

Interferon

Na kinetykę dalfamprydyny nie miało wpływu jednoczesne podawanie podskórnych wstrzyknięć 8 milionów jednostek interferonu beta-1b.

Baklofen

Na podstawie analizy populacyjnej, na kinetykę dalfamprydyny nie miał wpływu baklofen.

Cymetydyna

W badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki, 23 zdrowych ochotników przyjmowało inhibitor OCT2 – cymetydynę w dawce 400 mg co 6 godzin jednocześnie z dalfamprydyną w dawce pojedynczej 10 mg. Współczynnik referencyjny dla AUC0-∞ wynosił 125% (90% przedział ufności: 121% do 130%) z powodu zmniejszenia klirensu dalfamprydyny.

Effects Of Dalfampridine On Co-Administered Drugs

Dane in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że dalfamprydyna nie była bezpośrednim lub zależnym od czasu inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5. Dalfamprydyna prawdopodobnie nie wpływa na farmakokinetykę leków, które są substratami tych enzymów.

Inne badania in vitro z użyciem hodowlanych ludzkich hepatocytów z zastosowaniem dawek 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM i 25 μM dalfamprydyna miała niewielki wpływ lub nie miała żadnego wpływu na aktywność enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 lub CYP3A4/5. W związku z tym, potencjał dalfamprydyny do indukowania ludzkich hepatocytów w stężeniach terapeutycznych jest niewielki.

W warunkach in vitro dalfamprydyna nie jest substratem ani inhibitorem transportera p-glikoproteinowego. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę produktu AMPYRA wpływały leki hamujące transporter p-glikoproteinowy, a dalfamprydyna prawdopodobnie nie wpływa na farmakokinetykę leków będących substratami transportera p-glikoproteinowego.

Badania kliniczne

Skuteczność produktu AMPYRA w poprawie chodzenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oceniano w dwóch odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach z udziałem 540 pacjentów. U pacjentów w tych dwóch badaniach klinicznych średni czas trwania choroby wynosił 13 lat, a średni wynik w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS) Kurtzke’a wynosił 6.

Badanie 1 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w grupach równoległych, 21-tygodniowym badaniem (tydzień po badaniu przesiewowym, dwutygodniowa, pojedynczo ślepa próba z placebo, 14-tygodniowa podwójnie ślepa próba i 4-tygodniowa obserwacja bez leczenia) z udziałem 301 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w 33 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie: 229 pacjentów przypisanych do produktu AMPYRA 10 mg dwa razy na dobę i 72 pacjentów przypisanych do placebo. Łącznie 283 pacjentów (212 otrzymujących AMPYRA i 71 otrzymujących placebo) ukończyło wszystkie wizyty w ramach badania. Kryteria włączenia pacjentów obejmowały zdolność do przejścia 25 stóp w ciągu 8-45 sekund. Kryteria wykluczenia pacjentów obejmowały napady drgawkowe w wywiadzie lub dowody aktywności padaczkowej w przesiewowym zapisie EEG oraz wystąpienie zaostrzenia stwardnienia rozsianego w ciągu 60 dni.

Badanie 2 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w grupach równoległych, 14-tygodniowym badaniem (jeden tydzień po badaniu przesiewowym, dwa tygodnie pojedynczo ślepej próby z placebo, dziewięć tygodni leczenia metodą podwójnie ślepej próby i dwa tygodnie obserwacji bez leczenia) z udziałem 239 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w 39 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie: 120 pacjentów przypisanych do dawki 10 mg dwa razy na dobę i 119 przypisanych do placebo. Łącznie 227 pacjentów (113 z grupy AMPYRA i 114 z grupy placebo) ukończyło wszystkie wizyty w ramach badania. Kryteria włączenia i wykluczenia pacjentów stosowane w badaniu 1 zostały zastosowane w badaniu 2, a dodatkowo wykluczono również pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Główną miarą skuteczności w obu badaniach była szybkość chodzenia (w stopach na sekundę) mierzona za pomocą testu Timed 25-foot Walk (T25FW), z zastosowaniem analizy responderów. Respondenta zdefiniowano jako pacjenta, który wykazał większą prędkość chodu podczas co najmniej trzech wizyt z możliwych czterech w okresie podwójnie ślepej próby niż maksymalna wartość osiągnięta podczas pięciu wizyt bez podwójnie ślepej próby (cztery przed okresem podwójnie ślepej próby i jedna po).

Znamiennie większy odsetek pacjentów przyjmujących produkt AMPYRA 10 mg dwa razy na dobę był respondentami, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, mierzonymi za pomocą wskaźnika T25FW (badanie 1: 34,8% vs. 8,3%; badanie 2: 42,9% vs. 9,3%). Zwiększony odsetek odpowiedzi w grupie otrzymującej produkt AMPYRA obserwowano we wszystkich czterech głównych typach przebiegu choroby MS.

Podczas okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u znacząco większego odsetka pacjentów przyjmujących produkt AMPYRA w dawce 10 mg dwa razy na dobę nastąpił wzrost prędkości chodu o co najmniej 10%, 20% lub 30% w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z placebo (rysunek 1 i rysunek 2).

Rycina 1: Średnia zmiana prędkości chodu (%) w stosunku do wartości wyjściowej podczas fazy badania 1 z podwójnie ślepą próbą

Rycina 2: Średnia zmiana prędkości chodu (%) od linii podstawowej podczas fazy podwójnie ślepej próby w badaniu 2

W badaniu 1 i badaniu 2, wykazano, że konsekwentna poprawa szybkości chodzenia była związana z poprawą samooceny pacjenta w zakresie niepełnosprawności ambulatoryjnej, 12-itemowej Skali Chodu w Stwardnieniu Rozsianym (MSWS-12), zarówno w przypadku pacjentów leczonych lekiem, jak i placebo. Jednak różnica między lekiem a placebo nie została ustalona dla tej miary wyniku.

Większość pacjentów w tych badaniach (63%) stosowała leki immunomodulujące (interferony, octan glatirameru lub natalizumab), ale wielkość poprawy zdolności chodzenia była niezależna od jednoczesnego leczenia tymi lekami. Nie stwierdzono różnic w skuteczności w zależności od stopnia upośledzenia, wieku, płci czy wskaźnika masy ciała. W populacji pacjentów było zbyt mało osób niebędących rasy kaukaskiej, aby ocenić wpływ rasy.