Analeptic

ZALEŻNOŚĆ PSYCHICZNA

Nawet przy znajomości częstości i symptomatologii uzależnień fizycznych od leków oraz możliwości ich wzajemnej substytucji nie można określić, które działanie leku motywuje człowieka do jego kompulsywnego i ciągłego przyjmowania. W doświadczeniach na zwierzętach uzależnienie psychiczne może być naśladowane jedynie w próbach analogowych. Opierając się na hipotezie, że chęć zażycia leku w sposób niemedyczny jest inicjowana i podtrzymywana przez czynniki psychiczne wywołane farmakodynamicznie, które również można odtworzyć w doświadczeniach na zwierzętach, sprawdzono, czy i w jakich warunkach zwierzęta dokonują samodawkowania leków, kontynuują, a nawet zwiększają to samodawkowanie.

Praktycznie wszystkie substancje, które powodują u zwierząt utrwalenie lub zwiększenie samodawkowania, są w stanie wywołać uzależnienie psychiczne u człowieka. Tak więc, poprzez zastosowanie takiego testu, można w zasadzie przewidzieć istnienie odpowiedzialności za nadużycia. Procedury te pozwalają jednak uzyskać jedynie bardzo ograniczony zakres danych ilościowych dotyczących potencjału uzależnienia psychicznego, nawet jeśli potencjał nadużywania leków uspokajających i niewielkich środków uspokajających jest wyraźnie mniejszy niż w przypadku opioidów i stymulantów.

Dalsze rozważania wychodzą od tezy, że wszystkie nadużywane substancje, nawet te, które prowadzą jedynie do uzależnienia psychicznego, mają jasno określone działania farmakodynamiczne powodujące uzależnienie. Uważamy, że „lubienie”, „łaknienie” czy „poszukiwanie” jest psychicznym wyrazem farmakologicznie wywołanych zaburzeń funkcji mózgu, których nie można jeszcze z całą pewnością zlokalizować.

Jakkolwiek jakość subiektywnych odczuć wywołanych przez leki uspokajające lub przez leki działające depresyjnie w pewnych dawkach (pentobarbital, chlorpromazyna i alkohol -PCAG) różni się od jakości odczuć wywołanych przez morfinę i amfetaminę (MBG) (Haertzen, 1966), to jednak należy zbadać, czy nie mają one mimo wszystko pewnych wspólnych efektów farmakologicznych, które mogłyby tłumaczyć ich zdolność do wywoływania uzależnienia.

Pozytywnie zabarwione uczucia po zażyciu narkotyku nie są oczywiście niezbędne do ich dalszego używania. Uzależnienie psychiczne może się raczej rozwinąć od substancji, które wywołują reakcje, które przez konsumentów nie uzależnionych są najpierw uważane za nie do zaakceptowania. W tym kontekście bardzo interesujące są badania Martina (1977). Stwierdził on, że osoby bez doświadczenia z narkotykami generalnie postrzegają efekty działania amfetaminy i pentobarbitalu jako przyjemne, ale nie efekty działania morfiny i heroiny, podczas gdy byli użytkownicy nie tylko postrzegają amfetaminę i pentobarbital jako przyjemne, ale także morfinę i heroinę. Podobne wyniki zostały opublikowane przez Lasagna i współpracowników już w 1955 roku.

Co więcej, w testach samoakceptacji w pewnych warunkach małpy kontynuują lub nawet zwiększają bodźce awersyjne, takie jak elektrowstrząsy (Kelleher i Morse, 1968). Również postulat, że tylko lęk przed objawami abstynencyjnymi zmusza konsumentów do dalszego używania narkotyków, wydaje się wątpliwy, zwłaszcza że przynajmniej „poszukiwanie” pojawia się na wiele godzin przed wystąpieniem objawów abstynencyjnych.

Na zwierzętach łatwo wykazać, że schemat działania leków powodujących uzależnienie zmienia się po przewlekłym leczeniu. U myszy, jak również u szczurów, tolerancja na różne efekty depresyjne morfiny nie rozwijała się ani w tym samym tempie, ani w tym samym stopniu. Co więcej, znacznie mniejsze przesunięcie krzywej dawka-odpowiedź w prawo obserwowano w przypadku kilku objawów pobudzenia określonych w procedurze otwartego pola (Fernandes i inni, 1977a; 1977 b). Podobne obserwacje zostały zgłoszone przez nas przy użyciu innego układu doświadczalnego. Przy przewlekłym podawaniu morfiny szczurom, rozwojowi tolerancji na katalepsję towarzyszy wzrost stereotypii, a u zwierząt z uszkodzonym mózgiem pojawienie się intensywnej rotacji. Również tolerancja na dwa efekty diazepamu i fenobarbitalu (działanie przeciwdrgawkowe i brak koordynacji w teście rotarod) rozwija się w różnym stopniu (Fuxe i inni, 1975).

Już w 1950 roku Isbell i współpracownicy donosili, że osoby, które chronicznie otrzymywały wzrastające dawki barbituranów, po początkowym okresie uniesienia stawały się rozczochrane, zdezorientowane, drażliwe, kłótliwe i wojownicze. Wszystkie te ustalenia wezwać do pamiętać fakt, że po przewlekłym stosowaniu w wielu przypadkach leki uspokajające nie są już uspokajające, ale stimulating.

Podsumowując, pod przewlekłym stosowaniu leków uzależniających mechanizm musi być ustawiony w ruchu, który modyfikuje nie tylko wegetatywne reakcje lub motor-aktywność, ale uczucia. Zmiany te mogą być odpowiedzialne za utrzymanie spożycia, podczas gdy w indywidualnym przypadku nie jest decydujące, czy efekty są doświadczane jako pozytywne czy nie (przegląd Mello, 1976).

Do tej pory nie opublikowano żadnego przeglądu, w którym zmiany w schemacie poszczególnych właściwości narkotyków po przewlekłym leczeniu są porównywane z potencjałem uzależnienia odpowiednich substancji.

Tak więc, w pewnym sensie, barbiturany, methaqualon, meprobamate i benzodiazepiny wymawiają dissoziation różnych funkcji mózgu. Szczególnie użytkownicy methaqualonu charakteryzują połączenie relaksu i ekstatycznego uczucia jako uwodzicielsko przyjemne. Aby w pełni cieszyć się tym efektem, starają się oni z całych sił walczyć ze snem (Stille, 1976). W tym kontekście godne uwagi jest to, że podobny wzrost częstotliwości β występuje również w przypadku substancji antycholinergicznych działających ośrodkowo (Fink, 1964; Klett i Johnson, 1957; Saletu, 1976) oraz leków przeciwhistaminowych (Goldstein i inni, 1968; Saletu, 1976). Po lekach antycholinergicznych wzmożona czujność prowadzi w skrajnych przypadkach do niepokoju, któremu towarzyszą zmiany świadomości i stany délirant (Vojtechovsky i inni, 1966). Co znamienne, Mandrax, połączenie metakwalonu z difenhydraminą, jest częściej nadużywany niż sam metakwalon. Interesujące jest więc pytanie, w jakim stopniu leki o działaniu ośrodkowo-antycholinergicznym nasilają pobudzające działanie metachalonu i innych leków sedatywnych na częstotliwość β w EEG. Leki przeciwpsychotyczne, zwłaszcza neuroleptyki, mają również, zwłaszcza u pacjentów niepsychotycznych, właściwości depresyjne i antycholinergiczne. Brak jest jednak zahamowania pobudliwości elektrycznej układów limbicznych i wzrostu częstotliwości β w EEG (Saletu, 1976; Schallek i Kuehn, 1965). Obserwuje się raczej spadek czujności. Dominuje natomiast podwyższona pobudliwość układu prążkowia z towarzyszącą akinezją, katalepsją i sztywnością (Stille, 1971). Ogólna depresja przy takim sposobie unieruchomienia ruchowego nie prowadzi oczywiście do pozytywnie odczuwanego odprężenia, a nawet jest przeżywana jako dysforyczna.

Ponieważ zwiększona pobudliwość układu prążkowia po neuroleptykach polega na blokowaniu dopaminergicznych aferencji hamujących, należy się zastanowić, czy efekt ten nie jest związany z brakiem nadużywania tych substancji. Na uwagę zasługuje również fakt, że substancje dopaminergiczne, takie jak amfetamina czy kokaina, mają wysoki potencjał uzależnienia psychicznego. Również morfina ma, nawet jeśli ukryte, efekty dopaminergiczne, szczególnie przy wielokrotnym stosowaniu (Kuschinsky, 1977), co można wywnioskować na podstawie stereotypii i krążenia jednostronnie uszkodzonych szczurów (Stille, 1978, niepublikowane). Carlsson i współpracownicy (1972), jak również Bustos i Roth (1976) opisali zwiększony przepływ impulsów w układzie nigrostriatalnym ze zwiększonym obrotem dopaminy z etanolem. Jedynie benzodiazepiny są niezgodne z tym układem. Zmniejszają one w ostrej próbie obrót dopaminy w corpus striatum (Taylor i Laverty, 1969). Prawdopodobnie w leczeniu przewlekłym wpływ na dopaminergiczny układ nigrostriatalny odwraca się.

W tym kontekście interesujące jest, że silnie blokujący receptory dopaminergiczne pimozyd powoduje zależne od dawki (0,0625 do 0,5 mg/kg) zwiększenie częstości samopodawania kokainy; przy wyższych dawkach samopodawanie nie występowało. Te efekty pimozydu wydają się być równoległe do efektów redukcji nagrody i determinacji nagrody w ogóle, a zatem sugerują ważną rolę dopaminergicznych mechanizmów mózgowych w pośredniczeniu we wzmacnianiu kokainy (DeWit i Wise, 1977).

Jednakże z samych interwencji w układy dopaminergiczne nie można wyprowadzić przekonującej koncepcji całego mechanizmu rozwoju uzależnienia psychicznego. Jednak odkrycie dopaminergicznego układu nagrody w pęczku przyśrodkowym przodomózgowia przyniosło kolejny argument na rzecz dopaminergicznej hipotezy uzależnienia (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Chociaż mało zauważana, ważna wydaje się obserwacja kliniczna, że potencjał uzależnienia psychicznego od środków uzależniających u pacjentów z endogennymi chorobami psychicznymi jest znacznie mniejszy niż u osób zdrowych lub np. u pacjentów z chorobą nowotworową.

W okresie przedneuroleptycznym, w którym występowało leczenie chorych psychotycznych stosunkowo dużymi dawkami wyciągu z alkaloidów opium lub morfiny, znany był tylko jeden przypadek uzależnienia (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) sądził, że może przerwać autyzm długotrwałych ciężkich schizofreników przez wywołanie u nich głodu morfinowego. Zakładał, że oni, podobnie jak „normalni” uzależnieni, muszą być zmuszeni przez swoje uzależnienie do dostarczania morfiny w każdej chwili. Z rozczarowaniem Gelma musiał jednak zdać sobie sprawę, że tego domniemania nie da się udowodnić. Ponadto stwierdził, że jego pacjenci na ogół wykazywali tylko niewielkie objawy abstynencyjne po odstawieniu stosunkowo wysokich dawek morfiny.

W tym roku obserwacje te zostały potwierdzone przez Schrappe. Niektórzy z jego pacjentów osiągnęli dawki 300 mg morfiny dziennie, dawkę, która u nie-schizofreników wywołałaby ciężkie objawy abstynencyjne po natychmiastowym odstawieniu. Należy wziąć pod uwagę, że cechą charakterystyczną schizofrenicznych stanów końcowych jest wegetatywna sztywność i sztywność; w związku z tym kontrregulacje, takie jak opisane w teorii Himmelsbacha (1942; 1943), są prawie niemożliwe. Jednak również Schrappe (1978) leczył metadonem cykliczne depresje (w dawnych czasach główne wskazanie do stosowania opiodów). U tych pacjentów reakcje wegetatywne na ogół nie ulegają zmianie, a pojawiają się oczekiwane objawy abstynencyjne. Z drugiej strony, nigdy nie wykazywali oni zachowań nałogowych, takich jak poszukiwanie i łaknienie, czyli następuje dyssocjacja uzależnienia psychicznego i fizycznego. Wydaje się więc, że choroby psychiczne, a w szczególności parkinsonizm, wiążą się z oporem przed rozwojem zależności psychicznej od środków uzależniających.

Inną wskazówkę na temat związku układów dopaminergicznych z uzależnieniem można uzyskać na podstawie obserwacji w leczeniu apomorfiną alkoholików i osób uzależnionych od innych środków odurzających (Amitai i inni, 1972; Beil i inni, 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter i inni, 1972). Jak podaje Beil (1977) pozytywne efekty leczenia apomorfiną są imponujące: występujące na początku objawy odstawienne są tolerowane przez pacjenta; zapotrzebowanie na lek (barbituran, diazepam, tylda) lub alkohol znika po 4 dniach, zmniejszają się lęki i następuje ogólne uspokojenie. Osobowość pacjenta ma tendencję do rekonstrukcji, wszyscy pacjenci zgłaszają niechęć do alkoholu lub innych leków. W większości przypadków w ciągu pierwszych dwóch tygodni powraca normalny sen bez stosowania środków uspokajających. Stosowane dawki apomorfiny są poniżej progu nudności. Apomorfina stymuluje receptory dopaminergiczne. Wydaje się przynajmniej możliwe, że u pacjentów uzależnionych psychicznie apomorfina może stanowić substytut niektórych dopaminergicznych efektów amfetaminy, alkoholu lub tyldyny. Prawdopodobnie przy takim „nasyceniu” dopaminergicznego układu nagrody następuje osłabienie łaknienia na leki uzależniające.

Przejrzenie literatury farmakologicznej dotyczącej mechanizmu powstawania uzależnienia psychicznego od leków uspokajających doprowadziło nas do układu dopaminergicznego. Dowody na jego udział nie zostały jeszcze znalezione. Wydaje się raczej mało prawdopodobne, aby somatyczne przyczyny uzależnienia opierały się na wpływie tylko jednego układu przekaźnikowego. W pośredniczeniu i przetwarzaniu impulsów, a więc i informacji w mózgu, biorą udział różne przekaźniki, które są ze sobą kompleksowo powiązane. Tak więc nasza hipoteza powinna być rozumiana jako bodziec do potwierdzenia, modyfikacji lub nawet zaprzeczenia takim poglądom.

.