Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity

Charakterystyka uczestników

Od marca 2014 r. do maja 2015 r. łącznie 101 uczestników (48 w badaniu apiksabanu i 53 w badaniu rywaroksabanu) przydzielono losowo do otrzymywania andeksanetu, a 44 uczestników (17 w badaniu apiksabanu i 27 w badaniu rywaroksabanu) przydzielono losowo do otrzymywania placebo. Średni wiek uczestników wynosił 57,9 lat, a 39% stanowiły kobiety. Grupy leczenia były zrównoważone pod względem charakterystyki linii podstawowej (Tabela S1 w Dodatku uzupełniającym).

Effect of Andexanet on Reversal of Anticoagulation

Rycina 1.Figura 1. Time Courses of Anti-Factor Xa Activity before and after Administration of Andexanet.

Anty-factor Xa activity among persons who had received anticoagulation treatment with apixaban or rivaroxaban was measured before and after the administration of andexanet or placebo on study day 4. Linie przerywane wskazują koniec podawania bolusa lub infuzji. Panel A przedstawia dane uczestników badania dotyczącego apiksabanu (ANNEXA-A), którzy otrzymali andeksanet w postaci 400-mg bolusa dożylnego lub placebo; panel B uczestników badania dotyczącego rywaroksabanu (ANNEXA-R), którzy otrzymali andeksanet w postaci 800-mg bolusa dożylnego lub placebo; Panel C uczestnicy badania apiksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 400-mg bolus dożylny plus 4-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo; i Panel D uczestnicy badania rywaroksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 800-mg bolus dożylny plus 8-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo. Na każdym wykresie zastosowano różne skale wzdłuż osi x, aby umożliwić wizualizację natychmiastowej, krótkoterminowej dynamiki, jak również długoterminowej dynamiki aktywności antyfaktora Xa po leczeniu andeksanetem. Punkty na wykresie reprezentują średni poziom aktywności antyfactor Xa, a I słupki wskazują błąd standardowy. Istniała istotna różnica (P<0,05) w procentowej zmianie aktywności antyfaktora Xa (w stosunku do poziomu aktywności sprzed bolusa) pomiędzy andeksanetem a placebo do 2 godzin po podaniu bolusa lub infuzji.

Aktywność antyfaktor Xa była szybko zmniejszana (w ciągu 2 do 5 minut) w większym stopniu po podaniu andeksanetu w postaci bolusa niż po podaniu placebo, zarówno w badaniu z apiksabanem (średnie zmniejszenie, 94±2% vs. 21±9%; P<0,001), jak i w badaniu z rywaroksabanem (92±11% vs. 18±15%, P<0,001) (Figura 1A i 1B oraz Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym). Po zakończeniu podawania bolusa andeksanetu, odwrócenie aktywności antyfaktor Xa utrzymywało się przez 2 godziny, co jest zgodne z farmakodynamicznym okresem półtrwania leku (około 1 godziny). Aktywność antyfaktora Xa stopniowo powracała do poziomu obserwowanego u uczestników otrzymujących placebo. Gdy andeksanet podawano w postaci bolusa i 2-godzinnego wlewu, również zmniejszał aktywność czynnika Xa w większym stopniu niż placebo, zarówno w badaniu z apiksabanem (92±3% vs. 33±6%, P<0,001), jak i w badaniu z rywaroksabanem (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (Figura 1C i 1D). Wśród uczestników, którzy otrzymywali placebo, aktywność antyfaktora Xa zmniejszała się z czasem w tempie oczekiwanym dla klirensu antykoagulantu. Odwrócenie aktywności antyfaktora Xa za pomocą andeksanetu utrzymywało się przez 1 do 2 godzin po zakończeniu infuzji, w zależności od otrzymanego antykoagulantu, po czym nastąpił powrót do poziomu placebo. Wszyscy uczestnicy, którzy byli leczeni andeksanetem, mieli co najmniej 80% odwrócenia aktywności antyfaktor Xa, z wyjątkiem jednego uczestnika, który nie otrzymał pełnej dawki andeksanetu z powodu nieprawidłowego działania przy podawaniu dożylnym; żaden z uczestników, którzy otrzymali placebo, nie miał 80% lub większego odwrócenia aktywności antyfaktor Xa (P<0,001).

Rycina 2.Figura 2. Time Courses of Thrombin Generation before and after the Administration of Andexanet.

Generację trombiny oceniano przed i po podaniu andeksanetu lub placebo poprzez pomiar endogennego potencjału trombinowego. Panel A przedstawia dane uczestników badania dotyczącego apiksabanu (ANNEXA-A), którzy otrzymali andeksanet w postaci 400-mg bolusa dożylnego lub placebo; panel B uczestników badania dotyczącego rywaroksabanu (ANNEXA-R), którzy otrzymali andeksanet w postaci 800-mg bolusa dożylnego lub placebo; Panel C uczestnicy badania apiksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 400-mg bolus dożylny plus 4-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo; i Panel D uczestnicy badania rywaroksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 800-mg bolus dożylny plus 8-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo. Różne skale wzdłuż osi x na każdym wykresie są używane w celu umożliwienia wizualizacji natychmiastowej, krótkoterminowej dynamiki, jak również długoterminowej dynamiki potencjału endogennej trombiny po leczeniu andeksanetem. Linia podstawowa odnosi się do potencjału endogennej trombiny w dniu 1. przed podaniem jakiegokolwiek antykoagulantu. Wartość większa niż średnia linii podstawowej minus 1 odchylenie standardowe została wstępnie określona jako wskazująca na przywrócenie generacji trombiny, a inne granice zostały uwzględnione post hoc. Punkty na wykresie przedstawiają średnią wartość potencjału endogennej trombiny, a I słupki wskazują błąd standardowy. Istniała istotna różnica (P<0,001) między andeksanetem a placebo przez co najmniej 12 godzin po podaniu bolusa (część 1) lub infuzji (część 2).

W ciągu 2 do 5 minut po podaniu, leczenie andeksanetem również szybko przywróciło generowanie trombiny, które zostało zahamowane przez leczenie apiksabanem lub rywaroksabanem (Figura 2, i Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym). Po samym bolusie średnia zmiana generowania trombiny była znacząco większa wśród uczestników, którzy otrzymali andeksanet niż wśród uczestników, którzy otrzymali placebo, zarówno w badaniu z apiksabanem (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001), jak i w badaniu z rywaroksabanem (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figura 2A i 2B). Wytwarzanie trombiny zwiększyło się do wartości powyżej dolnej granicy normy w ciągu 2 do 10 minut po podaniu bolusa u 100% uczestników badania z zastosowaniem apiksabanu, którzy otrzymali andeksanet i u 96% (26 z 27) uczestników badania z zastosowaniem rywaroksabanu, którzy otrzymali andeksanet, w porównaniu z 11% (1 z 9) uczestników badania z zastosowaniem apiksabanu, którzy otrzymali placebo i 7% (1 z 14) uczestników badania z zastosowaniem rywaroksabanu, którzy otrzymali placebo (P<0.001 vs. placebo dla każdego porównania) (Figura 2A i 2B). Jeden uczestnik badania z zastosowaniem andeksanetu leczony rywaroksabanem, który nie osiągnął tego punktu końcowego, nie otrzymał pełnej dawki andeksanetu z powodu nieprawidłowego działania przy podawaniu dożylnym.

Po podaniu bolusa plus infuzji, średnia zmiana w generowaniu trombiny była istotnie większa wśród uczestników, którzy otrzymali andeksanet niż wśród uczestników, którzy otrzymali placebo, zarówno w badaniu z zastosowaniem apiksabanu (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) oraz w badaniu z zastosowaniem rywaroksabanu (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Wśród tych uczestników andeksanet przywrócił wytwarzanie trombiny (do wartości powyżej dolnej granicy normy) u wszystkich uczestników badania z zastosowaniem apiksabanu i w badaniu z zastosowaniem rywaroksabanu; wśród uczestników, którzy otrzymywali placebo, wytwarzanie trombiny zostało przywrócone u 25% uczestników badania z zastosowaniem apiksabanu i u żadnego uczestnika badania z zastosowaniem rywaroksabanu (P<0.001 vs. placebo dla każdego porównania) (Figura 2C i 2D oraz Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym).

Średnia generacja trombiny na szczycie po podaniu andeksanetu wzrosła do wartości powyżej średniej wyjściowej w każdej grupie leczonej andeksanetem. Średnia generacja trombiny w grupach leczonych andeksanetem wynosiła około 22% powyżej wartości stanowiącej 1 odchylenie standardowe więcej niż średnia i 7% powyżej wartości stanowiącej 2 odchylenia standardowe więcej niż średnia. Generacja trombiny powróciła do wartości w granicach 2 odchyleń standardowych od średniej w ciągu 30 minut po podaniu andeksanetu (Figura 2). Podobne wyniki obserwowano w odniesieniu do odwrócenia wydłużenia aktywowanego czasu krzepnięcia (ryc. S2 w Dodatku uzupełniającym).

Unbound Concentrations of Apixaban and Rivaroxaban after Andexanet Administration

Rycina 3.Ryc. 3. Time Courses of Plasma Concentrations of Unbound Apixaban or Rivaroxaban before and after Administration of Andexanet.

Stężenia niezwiązanego apiksabanu lub rywaroksabanu w osoczu mierzono przed i po podaniu andeksanetu lub placebo w dniu badania 4. Panel A przedstawia dane uczestników badania dotyczącego apiksabanu (ANNEXA-A), którzy otrzymali andeksanet w postaci 400-mg bolusa dożylnego lub placebo; panel B uczestników badania dotyczącego rywaroksabanu (ANNEXA-R), którzy otrzymali andeksanet w postaci 800-mg bolusa dożylnego lub placebo; Panel C uczestnicy badania apiksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 400-mg bolus dożylny plus 4-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo; i Panel D uczestnicy badania rywaroksabanu, którzy otrzymali andeksanet, jako 800-mg bolus dożylny plus 8-mg na minutę wlewu przez 120 minut, lub placebo. Różne skale wzdłuż osi x na każdym wykresie są używane w celu umożliwienia wizualizacji natychmiastowej, krótkoterminowej dynamiki, jak również długoterminowej dynamiki stężenia niezwiązanego inhibitora w osoczu po leczeniu andeksanetem. Przerywana linia pozioma przedstawia obliczony poziom bez efektu dla aktywności przeciwzakrzepowej (3,5 ng na mililitr dla apiksabanu i 4,0 ng na mililitr dla rywaroksabanu). Punkty na wykresie przedstawiają średnie stężenia niezwiązanego inhibitora w osoczu, a I słupki wskazują błąd standardowy. Istniała istotna różnica (P<0,05) pomiędzy andeksanetem a placebo do 2 godzin po zakończeniu podawania bolusa i 1 godziny po zakończeniu wlewu w badaniu apiksabanu oraz do 3 godzin po zakończeniu podawania bolusa i 3 godzin po zakończeniu wlewu w badaniu rywaroksabanu.

Tylko niezwiązany apiksaban i rywaroksaban w osoczu są farmakologicznie aktywne. Średnie stężenie niezwiązanego apiksabanu w osoczu było zmniejszane w ciągu 2 do 5 minut o znacznie większą wartość po podaniu bolusa andeksanetu niż po podaniu placebo (o 9,3 ng na mililitr vs. 1,9 ng na mililitr, P<0.001); podobne wyniki obserwowano w odniesieniu do średnich stężeń niezwiązanego rywaroksabanu (zmniejszenie o 23,4 ng na mililitr vs. 4,2 ng na mililitr w ciągu 2 do 5 minut po podaniu, P<0,001) (Figura 3A i 3B oraz Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym). Wyniki te są zgodne z mechanizmem działania andeksanetu. To odwrócenie utrzymywało się przy podawaniu andeksanetu w bolusie i infuzji; średnie stężenia w osoczu niezwiązanego apiksabanu i rywaroksabanu zostały zmniejszone o znacznie większą wartość przy podawaniu andeksanetu niż placebo (zmniejszenie stężenia apiksabanu, 6.5 ng na mililitr vs. 3,0 ng na mililitr, P<0,001; zmniejszenie stężenia rywaroksabanu, 30,3 ng na mililitr vs. 12,1 ng na mililitr, P<0,001) (Figura 3C i 3D oraz Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym). Średnie stężenie niezwiązanego apiksabanu po podaniu andeksanetu wynosiło poniżej 3,5 ng na mililitr, a stężenie niezwiązanego rywaroksabanu wynosiło poniżej 4,0 ng na mililitr – obliczone poziomy, przy których działanie przeciwzakrzepowe jest niewielkie lub nie występuje (patrz punkt Metody w Dodatku uzupełniającym).15 Po zakończeniu podawania bolusa lub wlewu andeksanetu stężenia niezwiązanego inhibitora czynnika Xa powracały do poziomu placebo w ciągu 1 do 3 godzin, w zależności od antykoagulantu (Figura 3).

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Tabela 1.Tabela 1. Drug-Related Adverse Events.

Nie wystąpiły żadne poważne lub ciężkie zdarzenia niepożądane i nie zgłoszono żadnych zdarzeń zakrzepowych. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z podawaniem andeksanetu były nieciężkie i łagodne (Tabela 1). U jednego uczestnika z pokrzywką w wywiadzie przerwano infuzję andeksanetu po 35 minutach, po wystąpieniu pokrzywki rumieniowej; pokrzywka ustąpiła po leczeniu pojedynczą doustną dawką difenhydraminy (ryc. S3 w Dodatku uzupełniającym).

Rycina 4.Rysunek 4. Time Courses of Prothrombin Fragments 1 and 2 and d-Dimer Levels before and after the Administration of Andexanet.

Poziomy fragmentów protrombiny 1 i 2 oraz d-dimerów w osoczu mierzono przed podaniem antykoagulantu (linia podstawowa) i po podaniu andeksanetu w dniu badania 4. Poziomy fragmentów protrombiny 1 i 2 są przedstawione wśród uczestników badania dotyczącego apiksabanu (ANNEXA-A) (panel A) i badania dotyczącego rywaroksabanu (ANNEXA-R) (panel B), którzy otrzymali dożylny bolus andeksanetu lub dożylny bolus plus 120-minutowy wlew, a poziomy d-dimerów są pokazane wśród uczestników badania apiksabanu (panel C) i badania rywaroksabanu (panel D), którzy otrzymali dożylny bolus andeksanetu lub dożylny bolus plus 120-minutowy wlew. Każde kółko na wykresie reprezentuje wartość dla 1 uczestnika. Każdy punkt czasowy zawiera dane dla łącznie 47 do 53 uczestników. Linie przerywane reprezentują górną granicę normalnego zakresu (372 pmol na litr dla fragmentów protrombiny 1 i 2 oraz 0,5 μg na mililitr dla d-dimerów).

Przeciwciała przeciwko czynnikowi X lub czynnikowi Xa (mierzone do 43. dnia) nie pojawiły się u żadnego z uczestników. Przeciwciała neutralizujące przeciwko andeksanetowi nie zostały wykryte. Przeciwciała nieneutralizujące przeciwko andeksanetowi zostały wykryte u 1 z 44 uczestników (2%), którzy otrzymali placebo i u 17 ze 101 uczestników (17%), którzy otrzymali andeksanet (2 z tych uczestników miało przeciwciała nieneutralizujące przed podaniem andeksanetu). Przeciwciała miały tendencję do pojawiania się w ciągu 15 do 30 dni po podaniu andeksanetu, a miana były ogólnie niskie (na poziomie lub poniżej 1:640) wśród 18 pozytywnych uczestników, z wyjątkiem 1 uczestnika (który miał miano 1:2560). Wyniki te wskazują, że andeksanet ma niewielką immunogenność po pojedynczej ekspozycji dożylnej. d-Dimer oraz fragmenty protrombiny 1 i 2 były mierzone u wszystkich uczestników i odnotowano przejściowe wzrosty, które na ogół powracały do normalnego zakresu w ciągu 24 do 72 godzin (rysunek 4).

.