Androgeniczność progestynów w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych a ryzyko cukrzycy ciążowej
PROJEKT BADAWCZY I METODY-
Przedmiotem badania był program KPMCP, który zapewnia kompleksowe usługi medyczne dla >3 milionów członków zlokalizowanych w regionie 14 hrabstw w Północnej Kalifornii. Członkostwo w programie KPMCP reprezentuje ∼30% populacji i jest demograficznie, etnicznie i socjoekonomicznie reprezentatywne dla tego obszaru, z wyjątkiem tego, że członkostwo nie obejmuje osób bardzo biednych i bardzo zamożnych (14). Od 1 stycznia 1996 do 30 czerwca 1998 roku ∼94% wszystkich ciąż, które osiągnęły trzeci trymestr, było badanych w kierunku GDM za pomocą 50-g, 1-h doustnego testu obciążenia glukozą (GCT). Jeśli wynik był nieprawidłowy (1-h stężenie glukozy w osoczu ≥140 mg/dl), po tym teście wykonywano diagnostyczny 3-h doustny test tolerancji glukozy o masie 100 g, przeprowadzany rano po 12-h poście (15).
Przeszukaliśmy bazy danych wypisów szpitalnych i rozliczeń programu KPMCP w celu zidentyfikowania wszystkich żywych urodzeń pojedynczych dzieci i przeszukaliśmy bazę danych laboratoriów programu KPMCP, aby uzyskać wszystkie wartości stężenia glukozy w osoczu mierzone podczas przesiewowych GCT i diagnostycznych 3-h doustnych testów tolerancji glukozy (16). Ograniczyliśmy naszą kohortę do kobiet, które urodziły między styczniem 1996 a czerwcem 1998 roku bez wcześniej rozpoznanej cukrzycy (n = 72 946). Wykluczyliśmy ciąże nie przesiewowe w kierunku GDM przez 50-g, 1-h GCT w bazie danych laboratorium (n = 4,560), ciąże przesiewowe w kierunku GDM poza zalecanym 24-28 tygodniem ciąży (n = 21,297) i kobiety z rozpoznaniem GDM w poprzedniej ciąży (n = 362). Wreszcie, wykluczyliśmy kobiety, które nie były stałymi członkami planu zdrowotnego przez 5 lat przed ciążą indeksową (n = 32 492), pozostawiając 14 235 kwalifikujących się ciąż, z których można było wybrać przypadki i osoby kontrolne. W porównaniu z całą kohortą 72 946 kobiet, które urodziły w okresie badania, 14 235 kobiet, które kwalifikowały się do wyboru jako przypadki i osoby kontrolne do obecnego badania, częściej były w wieku >35 lat w czasie ciąży (23,6 vs. 15,7%) i były białe (57,1 vs. 47,0%), ale nie było różnic w parytecie i wykształceniu. Przeszkoleni abstrakcjoniści dokumentacji medycznej dokonali przeglądu kart i potwierdzili, że kryteria włączenia zostały spełnione i że żadne z kryteriów wykluczenia nie było obecne.
Kobiety zostały sklasyfikowane jako mające GDM, jeśli dwie lub więcej z czterech wartości stężenia glukozy w osoczu uzyskanych podczas 100-g, 3-h doustnego testu tolerancji glukozy były nieprawidłowe zgodnie z kryteriami National Diabetes Data Group (2) (na czczo ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 i 3 h ≥145 mg/dl). Jeśli kobieta miała więcej niż jeden test diagnostyczny, użyliśmy ostatniego testu wykonanego w ciąży.
Wykonaliśmy przegląd kart medycznych wszystkich z 437 potencjalnych przypadków GDM, które zidentyfikowaliśmy elektronicznie. Przegląd karty medycznej ujawnił, że 26 (5,9%) nie kwalifikowało się, ponieważ ich test przesiewowy został wykonany poza oknem 24-28 tygodni ciąży, 12 (2,7%) nie kwalifikowało się, ponieważ mieli GDM w poprzedniej ciąży, jak odnotowano w ich karcie, a 10 (2,3%) nie miało wystarczających informacji w ich kartach medycznych, aby określić kwalifikowalność, pozostawiając 391 kwalifikujących się przypadków.
Kwalifikujące się osoby kontrolne były kobietami bez GDM, zgodnie z kryteriami National Diabetes Data Group, których zapisy potwierdziły brak kryteriów wykluczenia. Łącznie 310 osób z grupy kontrolnej zostało wcześniej losowo wybranych i ich dokumentacja medyczna została pobrana do badania kliniczno-kontrolnego dotyczącego hiperglikemii u matki i powikłań u niemowląt (hipoglikemia, hiperbilirubinemia i makrosomia) wśród kobiet bez GDM (17). Ze względu na kryteria selekcji w tym badaniu tylko 1,8% miało przynajmniej jedno z interesujących nas powikłań u niemowląt, w przeciwieństwie do 8,3% potencjalnych osób z grupy kontrolnej. Dlatego, aby upewnić się, że osoby kontrolne w tym badaniu były reprezentatywne dla całej kohorty, wybraliśmy losowo dodatkowych 28 osób spośród ciężarnych, których niemowlęta miały co najmniej jedno z czterech powikłań i dodatkowych 30 kobiet, których niemowlęta nie miały żadnego z tych powikłań. W ten sposób było w sumie 368 podobiektów kontrolnych, a 8,9% z nich miało niemowlę z jednym lub więcej powikłań wymienionych powyżej. Aby upewnić się, że wybrana przez nas grupa kontrolna była reprezentatywna dla 13 798 potencjalnych podmiotów kontrolnych, porównaliśmy nasze podmioty kontrolne z całą próbą potencjalnych podmiotów kontrolnych i nie znaleźliśmy znaczących różnic w wieku, rasie i powikłaniach niemowlęcych.
Abstraktorzy wykresów medycznych zarejestrowali wszystkie informacje o stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych znalezionych w kartach medycznych lub elektronicznych bazach danych w ciągu 5 lat przed ciążami indeksowymi kobiet. Po pierwsze, zapisywali datę, typ i czas trwania każdej recepty znalezionej w karcie. Po drugie, przeszukano komputerową bazę danych apteki, laboratorium i ambulatoryjnej bazy danych programu KPMCP, w której zapisano wszystkie leki przepisane przez lekarzy programu KPMCP i wydane w aptekach ambulatoryjnych programu KPMCP. Dla każdej recepty baza danych zawiera datę jej realizacji, dawkę i skład. Abstrakcjoniści zapisywali datę i rodzaj każdej recepty. Wreszcie, zapisywano wszelkie dodatkowe informacje znalezione w kartach medycznych dotyczące stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, takie jak rodzaj hormonalnego środka antykoncepcyjnego, miesiące stosowania, przerwanie stosowania oraz daty ostatniej miesiączki w przypadku ciąż występujących w okresie 5 lat. Zebrano również informacje o innych stanach chorobowych, które są wskazaniem lub przeciwwskazaniem do stosowania różnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i mają związek z tolerancją glukozy, w tym o amenorrhea, zespole policystycznych jajników (PCOS), niepłodności, włókniakach, depresji, niedoczynności tarczycy, paleniu tytoniu, nadciśnieniu tętniczym i podwyższonym stężeniu cholesterolu (≥200 mg/dl). Informacje dotyczące daty ostatniej miesiączki w ciąży wskaźnikowej, stanu cywilnego, parytetu i wzrostu również zostały pobrane z formularza wypełnionego podczas pierwszej wizyty prenatalnej. Waga przed ciążą została zdefiniowana jako ostatnia zarejestrowana waga znaleziona w karcie przed ostatnią miesiączką kobiety w indeksowej ciąży. Dla 14,4% kobiet, dla których te dane nie były dostępne, użyto masy ciała podanej przez samą siebie na formularzu prenatalnym. BMI przed ciążą obliczono jako wagę przed ciążą (w kilogramach) podzieloną przez wzrost (w metrach podniesiony do kwadratu). Samoopisową rasę/pochodzenie etniczne i wykształcenie kobiet uzyskano poprzez powiązanie z elektroniczną bazą danych aktów urodzenia.
Androgenność składnika progestyny w każdym doustnym środku antykoncepcyjnym określono poprzez zestawienie danych z poprzednich badań oceniających potencjał androgenny progestyny, uwzględniając również dawkę progestyny w danym preparacie doustnego środka antykoncepcyjnego (18). Ogólna aktywność androgenna progestyny zależy również od farmakokinetyki progestyny i jej dawki. Progestyna o wyższej mocy może być stosowana w znacznie mniejszej dawce i być równoważna większej dawce mniej mocnej progestyny pod względem androgenności.
Tabela 1 przedstawia androgenność doustnych środków antykoncepcyjnych najczęściej stosowanych przez uczestników badania. Zastosowaliśmy klasyfikację aktywności androgennej według Dickey’a (19). Aktywność androgenna została określona za pomocą testu szczurzej prostaty brzusznej, z użyciem testosteronu metylowego jako standardu (19,20). Sklasyfikowaliśmy każdy doustny środek antykoncepcyjny o aktywności androgennej 0,47 mg równoważników metylotestosteronu na 28 dni (19) lub wyższej jako „wysoki androgen”. Nie ma jasno zdefiniowanego punktu odcięcia dla hormonalnego środka antykoncepcyjnego o wysokiej zawartości androgenów, ponieważ większość hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawiera pewien stopień androgenności. Ten punkt odcięcia obejmował doustne środki antykoncepcyjne w najwyższym kwartylu androgenności wśród doustnych środków antykoncepcyjnych stosowanych w badanej populacji.
W przypadku hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które nie są podawane doustnie, zaklasyfikowaliśmy Norplant jako środek o wysokiej zawartości androgenów, ponieważ zawiera on lewonorgestrel, progestynę o wysokiej aktywności androgennej. Dla DPMA (octan depo-medroksyprogesteronu), który zawiera medroksyprogesteron, progestynę o niskiej aktywności androgennej, przypisaliśmy klasyfikację „niski androgen.”
Korzystając z informacji uzyskanych z kart medycznych i baz danych aptek, obliczyliśmy czas trwania stosowania i czas od zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Zakwalifikowaliśmy kobiety jako przyjmujące wysoko-androgenowy hormonalny środek antykoncepcyjny, jeśli przyjmowały jakikolwiek wysoko-androgenowy hormonalny środek antykoncepcyjny przez co najmniej 6 miesięcy (niezależnie od tego, czy przyjmowały również nisko-androgenowy hormonalny środek antykoncepcyjny). Kobiety stosujące nisko-androgenowe hormonalne środki antykoncepcyjne to kobiety, które przyjmowały wyłącznie nisko-androgenowe hormonalne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 6 miesięcy, a kobiety niestosujące tych środków to kobiety, które nie przyjmowały żadnego z tych rodzajów. Ponieważ kobiety, które przerywają stosowanie pigułek wkrótce po rozpoczęciu, mogą różnić się od tych, które kontynuują stosowanie, kobiety, które stosowały jeden z typów hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez <6 miesięcy, zostały wykluczone.
Zestaw danych analitycznych
Z kwalifikujących się 391 przypadków i 368 osób z grupy kontrolnej wykluczyliśmy kobiety, które stosowały hormonalne środki antykoncepcyjne przez <6 miesięcy (29 przypadków i 25 osób z grupy kontrolnej). Kobiety, których nie można było zaklasyfikować do kategorii stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych o wysokiej lub niskiej zawartości androgenów z powodu brakujących informacji o formach hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub czasie trwania (trzy przypadki i siedem osób z grupy kontrolnej) również zostały pominięte w naszych analizach.
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu bezwarunkowej regresji logistycznej. Współczynniki szans zostały obliczone jako szacunki względnego ryzyka GDM jako funkcji każdej kategorii stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Czynniki potencjalnie zakłócające wprowadzono indywidualnie jako zmienne do modeli, a te, które zmieniły oszacowanie ilorazu szans na związek między stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a GDM o >10%, włączono do modeli skorygowanych o zmienne. Czynniki te obejmowały wiek (ciągły), rasę/pochodzenie etniczne (biała niehiszpańska, azjatycka, hiszpańska, afroamerykańska, inna lub nieznana) oraz niepłodność w wywiadzie (tak/nie). Przeprowadziliśmy trzeci model, dodatkowo korygując o BMI sprzed ciąży. Trendy na różnych poziomach ekspozycji na hormonalne środki antykoncepcyjne (np. czas stosowania) oceniano, analizując wartości P dla zmiennej o pojedynczym trendzie, zakodowanej jako kategoria ekspozycji (1, 2, 3 itd.). Badanie to zostało zatwierdzone przez komisję ds. badania ludzi w Kaiser Foundation Research Institute.
.