Antiphosphatidylserine Antibodies and Clinical Outcomes in Patients With Acute Ischemic Stroke
Introduction
Stroke is the leading cause of death and disabilities worldwide.1 Biomarkery umożliwiające identyfikację pacjentów z wysokim ryzykiem złych wyników klinicznych pomogłyby w selekcji pacjentów do agresywnego monitorowania i interwencji terapeutycznych. Przeciwciała antyfosfolipidowe (antiphospholipid antibodies, aPLs) są heterogenną rodziną przeciwciał przeciwko fosfolipidom i białkom wiążącym fosfolipidy.2 Obecność tych przeciwciał jest laboratoryjną cechą zespołu antyfosfolipidowego, zaburzenia autoimmunologicznego charakteryzującego się podatnością na naczyniowe powikłania zakrzepowo-zatorowe lub utratę płodu.3 Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) i przeciwciała antykoagulantu toczniowego były najczęściej badanymi członkami zespołu i w niektórych, ale nie we wszystkich badaniach wiązały się ze zwiększonym ryzykiem nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu po udarze mózgu.4-8 Ostatnio badania sugerują, że przeciwciała skierowane przeciwko fosfatydyloserynie (przeciwciała antyfosfatydyloserynowe) mogą być użytecznym markerem zespołu.9-12 W badaniach populacyjnych wykazano niezależny związek aPS z udarem niedokrwiennym.13 Jednak nadal nie wiadomo, czy aPS będzie wpływać na wyniki udaru. Naszym celem było zbadanie związku aPS z wynikami klinicznymi w dużej kohorcie pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym.
Metody
Uczestnicy
Badanie to pochodziło z CATIS (China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke), randomizowanego badania klinicznego prowadzonego w 26 szpitalach w całych Chinach od sierpnia 2009 roku do maja 2013 roku. Projekt CATIS opisano szczegółowo w innym miejscu.14 W skrócie, zrekrutowano łącznie 4071 pacjentów w wieku ≥22 lat, u których po raz pierwszy wystąpił udar niedokrwienny mózgu potwierdzony w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mózgu w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów i u których skurczowe ciśnienie tętnicze (BP) wynosiło od 140 do <220 mm Hg. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leczenie przeciwnadciśnieniowe (mające na celu obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 10%-25% w ciągu 24 godzin po randomizacji, osiągnięcie ciśnienia <140 mm Hg w ciągu 7 dni i utrzymanie tego poziomu podczas hospitalizacji) lub do grupy kontrolnej (bez leków przeciwnadciśnieniowych podczas hospitalizacji). Z badania wykluczono pacjentów z ciśnieniem skurczowym ≥220 lub rozkurczowym ≥120 mm Hg, z ciężką niewydolnością serca, ostrym zawałem serca lub niestabilną dławicą piersiową, migotaniem przedsionków, rozwarstwieniem aorty, zwężeniem naczyń mózgowych, opornym nadciśnieniem tętniczym, w głębokiej śpiączce oraz leczonych dożylną terapią trombolityczną.14 Do obecnego badania wykluczono 1058 uczestników, ponieważ nie zaoferowali próbek krwi, lub pobrane próbki uległy hemolizie podczas przechowywania lub transportu, lub nie udało się zmierzyć aPLs. Ostatecznie, 3013 uczestników zostało włączonych do analizy.
Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Boards na Uniwersytecie Soochow w Chinach i Uniwersytecie Tulane w Stanach Zjednoczonych. Pisemną zgodę uzyskano od wszystkich uczestników badania.
Pomiary
Zbierano cechy demograficzne i historię choroby. Ciężkość udaru oceniano za pomocą skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) przez przeszkolonych neurologów na początku badania.15 Udar niedokrwienny klasyfikowano jako miażdżycę dużych tętnic (zator/zakrzep), zatorowość sercową (zatorowość) i niedrożność małych tętnic (lakunarność) na podstawie objawów i danych obrazowych.16. Trzy pomiary ciśnienia tętniczego zostały przeprowadzone przez przeszkolone pielęgniarki na linii podstawowej zgodnie ze wspólnym protokołem zaadaptowanym z procedur zalecanych przez American Heart Association.17
Próbki krwi na czczo zostały pobrane po co najmniej 8 godzinach postu w ciągu 24 godzin po przyjęciu. Wszystkie próbki krwi przechowywano w temperaturze -80°C do czasu badania. Próbki badano na obecność aPS i aCL przy użyciu następujących zestawów ELISA: QUANTA Lite ACA IgG III (trzecia generacja) i QUANTA Lite Phosphatidylserine IgG. Wszystkie testy ELISA zostały wyprodukowane przez firmę INOVA Diagnostics, San Diego, CA. Wyniki podawano w jednostkach standardowych (GPL dla IgG-aCL i GPS dla IgG-aPS). Jedna jednostka GPL lub GPS jest równoważna 1 ug/mL. Wartością odcięcia dla wyniku pozytywnego było IgG-aPS ≥11 GPS.
Ocena wyniku
Uczestnicy byli obserwowani osobiście w miesiącu 3 przez wyszkolonych neurologów i pielęgniarki nieświadome przypisania do leczenia. Pierwszorzędowym wynikiem było połączenie zgonu i poważnej niepełnosprawności (wynik w zmodyfikowanej skali Rankina, 3-6).18 Drugorzędowymi wynikami były: zgon, poważna niepełnosprawność, nawracający udar śmiertelny i nieprowadzący do zgonu oraz zdarzenia naczyniowe (np. zgony z przyczyn naczyniowych, udar nieprowadzący do zgonu, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, hospitalizowana i leczona dławica piersiowa, hospitalizowana i leczona zastoinowa niewydolność serca oraz hospitalizowana i leczona choroba tętnic obwodowych). Wszystkie zgony zostały potwierdzone przez akty zgonu. Dane szpitalne były abstrahowane pod kątem nawracających udarów mózgu i zdarzeń naczyniowych. Komitet oceny wyników, zaślepiony na przypisanie do leczenia, dokonał przeglądu i orzekł nawracający udar mózgu i zdarzenia naczyniowe na podstawie kryteriów ustalonych w badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).
Analiza statystyczna
Wszystkich uczestników podzielono na 2 grupy: aPS dodatni i aPS ujemny. Charakterystykę wyjściową porównywano między 2 grupami, stosując odpowiednio testy χ2, testy t-Studenta lub testy sumy rang Wilcoxona. Do analizy związku między aPS a wynikami badania zastosowano regresję logistyczną i modele proporcjonalnych zagrożeń Coxa, jeśli było to właściwe. Do oceny związku aPS z wyższym o 1-U wynikiem w zmodyfikowanej skali Rankina zastosowano regresję logistyczną porządkową. Dowody interakcji między leczeniem a aPS dla każdego wyniku badano poprzez dodanie do modeli statystycznych terminu interakcji (aPS×leczenie). Modele regresji splajnowej wykorzystano do zbadania kształtu związku między aPS a wynikami poprzez dopasowanie ograniczonej funkcji splajnu sześciennego z 4 węzłami (5., 35., 65. i 95. percentyl).19 W modelach wielozmiennych korygowano wiek, płeć, wyjściową punktację NIHSS (>4 vs ≤4, konwencjonalny próg dla łagodnego lub niewielkiego udaru15,20 lub jako zmienną ciągłą), czas od początku udaru do hospitalizacji, skurczowe ciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, cukrzycę, podtypy udaru niedokrwiennego, interwencję przeciwnadciśnieniową i wyjściowe stężenia aCL. Obliczono wskaźnik reklasyfikacji netto i zintegrowaną poprawę dyskryminacji, aby ocenić wartość predykcyjną dodania aPS do konwencjonalnych czynników ryzyka.21 Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS (wersja 9.3; Cary, NC). Dwuwarstwowe P<0,05 uznano za statystycznie istotne.
Wyniki
Większość cech linii podstawowej była zrównoważona między uczestnikami, u których oznaczono aPS, a tymi, u których nie oznaczono (Tabela I w suplemencie danych online-only). Spośród 3013 pacjentów, u których oznaczono aPS, 651 (21,6%) zostało sklasyfikowanych jako pozytywnych aPS i 2362 (78,4%) jako negatywnych aPS (Tabela 1). W porównaniu z pacjentami aPS-ujemnymi, pacjenci aPS-dodatni mieli tendencję do bycia starszymi, palącymi i pijącymi, mieli wyższe poziomy aPS i aCL oraz wyższą częstotliwość NIHSS >4. Inne zmienne były podobne między 2 grupami porównawczymi (wszystkie P>0,05).
| Charakterystyka | aPS Negative (n=2362) | aPS Positive (n=651) | P Value |
|---|---|---|---|
| Age, y | 61.5 (10.8) | 63.8 (10.9) | <0.001 |
| Mężczyzna | 1516 (64.0) | 406 (62.4) | 0.44 |
| Czas od początku choroby do hospitalizacji, h* | 10 (4-24) | 11 (5-24) | 0.74 |
| Punktacja NIHSS przy przyjęciu* | 4 (2-8) | 5 (3-8) | 0.03 |
| Admission NIHSS score >4 | 1145 (48.6) | 349 (53.6) | 0.02 |
| Ciśnienie krwi przy przyjęciu, mm Hg | |||
| Skurczowe | 165.7 (16.9) | 165.6 (16.2) | 0.92 |
| Rozkurczowe | 96.1 (11.0) | 95,6 (10,9) | 0,29 |
| Wskaźnik masy ciała, kg/m2 | 24,9 (3.1) | 24.9 (3.2) | 0.96 |
| Obecne palenie papierosów | 887 (37.6) | 218 (33.5) | 0.06 |
| Obecne picie alkoholu | 749 (31.7) | 162 (24.9) | 0.001 |
| Historia chorób | |||
| Nadciśnienie tętnicze | 1871 (79.0) | 502 (77.1) | 0.30 |
| Hiperlipidemia | 174 (7.4) | 47 (7.2) | 0.90 |
| Cukrzyca | 437 (18.5) | 103 (15.8) | 0.11 |
| choroba wieńcowa | 246 (10.4) | 75 (11.5) | 0.42 |
| Podtyp udaru niedokrwiennego† | |||
| zakrzepowy | 1838 (77.6) | 492 (75.6) | 0.27 |
| Zatorowy | 119 (5.0) | 37 (5.7) | 0.50 |
| Lacunar | 466 (19.7) | 138 (21.2) | 0.39 |
| interwencja przeciwnadciśnieniowa | 1177 (49.7) | 330 (50.7) | 0.66 |
| aPS, GPS* | 4.7 (2.8-7.1) | 16.0 (12.7-22.6) | <0.001 |
| aCL, GPL* | 5.0 (4.0-6.6) | 8.1 (5.9-12.2) | <0.001 |
Dane przedstawiono jako średnie (SD) lub n (%), chyba że zaznaczono inaczej. aCL oznacza przeciwciała antykardiolipinowe; aPS, przeciwciała antyfosfatydyloserynowe; GPL, jednostki przeciwciał antykardiolipinowych IgG; GPS, jednostki przeciwciał antyfosfatydyloserynowych IgG; a NIHSS, skala udaru mózgu National Institutes of Health (zakres wyników od 0 do 42).
*Dane przedstawiono jako medianę (zakres międzykwartylowy).
†Dziewięciu pacjentów z podtypami zarówno zakrzepowymi, jak i zatorowymi; 64 pacjentów z podtypami zakrzepowymi i lakunarnymi; 5 pacjentów z podtypami zatorowymi i lakunarnymi; oraz 1 pacjent ze wszystkimi 3 podtypami.
W ciągu 3 miesięcy 15 pacjentów utracono z obserwacji, 751 miało złożony wynik w postaci zgonu lub poważnej niepełnosprawności (83 zmarło), u 53 wystąpił nawrót udaru, a 84 doświadczyło zdarzeń naczyniowych (Tabela 2). Pacjenci z dodatnim aPS mieli wyższe ryzyko wystąpienia złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności, zgonu i poważnej niepełnosprawności. Po dostosowaniu do możliwych czynników zakłócających i wyjściowego aCL, ilorazy szans lub ilorazy zagrożeń (95% przedział ufności) związane z dodatnim aPS wynosiły 1,35 (1,07-1,71), 1,63 (0,99-2,69) i 1,25 (0,98-1,59) odpowiednio dla złożonego wyniku zgonu lub poważnego inwalidztwa, zgonu i poważnego inwalidztwa (Tabela 2, model wielozmiennowy 2). W analizie ordinalnej regresji logistycznej nie stwierdzono niezależnego związku między pozytywnością aPS a prawdopodobieństwem uzyskania wyższego o 1-U wyniku w zmodyfikowanej skali Rankina (Tabela 2). Nie stwierdzono istotnych związków między statusem aPS a nawrotem udaru mózgu i zdarzeń naczyniowych. Wyniki pozostały podobne, gdy NIHSS został dodatkowo skorygowany jako zmienna ciągła (Tabela 2, model wielozmienny 3). W analizach podgrup nie stwierdzono istotnej heterogeniczności dla pierwotnego wyniku między ramionami badań i podtypami udaru patogenetycznego (Tabela II w Suplemencie Danych Online). Testy statystyczne dla interakcji między statusem aPS i leczeniem przeciwnadciśnieniowym na każdy wynik badania nie były istotne (wszystkie P>0,05).
| Wyniki | aPS ujemny (n=2362) | aPS dodatni (n=651) | Model nieskorygowany | Model wielozmienny 1 | Model wielozmienny 2 | Multivariable Model 3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OR lub HR (95% CI) | P Value | OR lub HR (95% CI) | P Value | OR lub HR (95% CI) | P Value | OR lub HR (95% CI) | P Value | |||
| Status | ||||||||||
| Śmierć i poważna niepełnosprawność, n (%)* | 562 (23.9) | 189 (29.1) | 1.30 (1.07-1.58) | 0.008 | 1.24 (1.00-1.54) | 0.05 | 1.35 (1.07-1.71) | 0.01 | 1.38 (1.07-1.78) | 0.01 |
| Skala Modified Rankin, n (%) | ||||||||||
| 0 (brak objawów) | 434 (18,5) | 121 (18,6) | 1,81 (1,01-1,38)‡ | 0,04 | 1,07 (0,92-1.26)‡ | 0.23 | 1.08 (0.91-1.29)‡ | 0.36 | 1.07 (0.90-1.27)‡ | 0.48 |
| 1 (brak istotnej niepełnosprawności) | 811 (34.5) | 198 (30,5) | ||||||||
| 2 (lekka niepełnosprawność) | 541 (23.0) | 142 (21,9) | ||||||||
| 3 (umiarkowany stopień niepełnosprawności) | 296 (12.6) | 91 (14,0) | ||||||||
| 4 (umiarkowanie znaczna niepełnosprawność) | 159 (6.8) | 50 (7,7) | ||||||||
| 5 (znaczna niepełnosprawność) | 51 (2.2) | 21 (3.2) | ||||||||
| 6 (martwy) | 56 (2.4) | 27 (4.2) | ||||||||
| Zgon, n (%) | 56 (2,4) | 27 (4.2) | 1.85 (1.16-2.93) | 0.009 | 1.61 (1.01-2.57) | 0.05 | 1.63 (0.99-2.69) | 0.05 | 1.40 (0.83-2.36) | 0.20 |
| Poważna niepełnosprawność, n (%) | 506 (21,6) | 162 (24,9) | 1,21 (0,99-1,48) | 0,07 | 1,15 (0,92-1,43) | 0,23 | 1,25 (0.98-1.59) | 0.07 | 1.24 (0.97-1.59) | 0.09 |
| Nawracający udar mózgu, n (%) | 45 (1.9) | 9 (1.4) | 0.76 (0.37-1.56) | 0.46 | 0.75 (0.36-1.54) | 0.43 | 0.65 (0.30-1.41) | 0.28 | 0.67 (0.31-1.45) | 0.31 |
| Zdarzenia naczyniowe,† n (%) | 64 (2,7) | 20 (3,1) | 1,12 (0,67-1,87) | 0,67 | 1.03 (0.61-1.73) | 0.91 | 0.97 (0.56-1.68) | 0.90 | 0.98 (0.56-1.72) | 0.94 |
| Per interquartile range | ||||||||||
| Śmierć i poważne inwalidztwo* | … | … | 1.07 (1.01-1.14) | 0.02 | 1.04 (0.98-1.12) | 0.22 | 1.10 (1.01-1.20) | 0.03 | 1.10 (1.01-1.21) | 0.03 |
| Ordinal modified Rankin Scale | … | … | 1.07 (1.02-1.13)‡ | 0.004 | 1.04 (0.99-1.09)‡ | 0.23 | 1.05 (0.99-1.12)‡ | 0.09 | 1.03 (0.97-1.10)‡ | 0.33 |
| Śmierć | … | … | 1,18 (1,08-1,30) | 0,001 | 1,15 (1,04-1,27) | 0.008 | 1,19 (1,05-1,35) | 0,007 | 1,09 (0,97-1,23) | 0,16 |
| Poważna niepełnosprawność | … | … | 1.04 (0.98-1.11) | 0.21 | 1.01 (0.94-1.08) | 0.86 | 1.05 (0.96-1.14) | 0,29 | 1,04 (0,95-1,14) | 0,38 |
| Nawracający udar mózgu | … | … | 0.98 (0.79-1.22) | 0.86 | 0.97 (0.78-1.21) | 0.80 | 0.91 (0.70-1.17) | 0.45 | 0.91 (0.70-1.17) | 0,44 |
| Zdarzenia naczyniowe† | … | … | 1,07 (0,93-1,23) | 0.35 | 1.04 (0.91-1.21) | 0.55 | 1.02 (0.85-1.22) | 0.83 | 1.00 (0.84-1.19) | 0.98 |
Multivariable model 1: adjusted for age, sex, baseline NIHSS scores (>4 versus ≤4), time from onset to hospitalization, systolic blood pressure at entry, smoking, drinking, ischemic stroke subtypes, diabetes mellitus, antihypertensive intervention versus control. Model 2: model 1 plus przeciwciała antykardiolipinowe; model 3: model 2 z NIHSS dostosowanym jako zmienna ciągła. aPS oznacza przeciwciała antyfosfatydyloserynowe; CI, przedział ufności; HR, współczynnik zagrożenia; OR, iloraz szans; i NIHSS, skala udaru National Institutes of Health.
*Punktacja w Zmodyfikowanej Skali Rankina 3-6.
†Zawierać zgony z przyczyn naczyniowych, udar mózgu bez skutku śmiertelnego, zawał serca bez skutku śmiertelnego, hospitalizowaną i leczoną dławicę piersiową, hospitalizowaną i leczoną zastoinową niewydolność serca oraz hospitalizowaną i leczoną chorobę tętnic obwodowych.
‡Odds wyższego o 1 U wyniku w zmodyfikowanej skali Rankina.
W analizach ciągłych, wzrost o 1 przedział międzykwartylowy aPS wiązał się z 10% i 19% wzrostem ryzyka dla złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności (skorygowany iloraz szans, 1,10 ) i zgonu (skorygowany iloraz zagrożeń, 1,19 ; Tabela 2, model wielozmiennowy 2). Wyniki pozostały statystycznie istotne dla złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności, gdy NIHSS został dostosowany jako zmienna ciągła (Tabela 2, model wielowariantowy 3). Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na interakcje między aPS i interwencją przeciwnadciśnieniową na wszystkie wyniki badania (wszystkie P>0,05).
Multivariable spline regression models suggested a linear association between aPS titers and risks of composite outcome of death or major disability (P for linearity=0,03) and death (P for linearity=0,02; Figure). Serum aPS nie miało związku z poważną niepełnosprawnością, nawracającym udarem i zdarzeniami naczyniowymi (Figura; Figura I w danych suplementu online).
Rycina. Stowarzyszenie przeciwciał IgG antyfosfatydyloseryny ze współczynnikami szans lub współczynnikami zagrożeń zgonu i poważnej niepełnosprawności, zgonu i poważnej niepełnosprawności. Analiza regresji wielorakiej spline współczynników szans lub współczynników zagrożeń (linia ciągła) i ich 95% przedziałów ufności (linia kropkowana) dla złożonego wyniku zgonu i poważnej niepełnosprawności, zgonu i poważnej niepełnosprawności związanych z wyjściowym poziomem przeciwciał IgG przeciwko fosfatydyloserynie wśród 3013 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. A, zgon i poważna niepełnosprawność, (B) zgon i (C) poważna niepełnosprawność.
Dodanie aPS do modelu regresji logistycznej składającego się z konwencjonalnych czynników ryzyka i aCL znacząco poprawiło przewidywanie ryzyka dla złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności (Tabela 3). Dodanie statusu aPS (dodatni versus ujemny) do konwencjonalnego modelu poprawiło wolny od kategorii wskaźnik reklasyfikacji netto o 10,9% (P=0,002) i zintegrowaną poprawę dyskryminacji o 0,2% (P=0,04) dla złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności. Gdy do modelu dodano miana aPS jako zmienną ciągłą, wolny od kategorii wskaźnik reklasyfikacji netto wynosił 11,3% (P=0,006), a zintegrowana poprawa dyskryminacji 0,2% (P=0,06).
| NRI (Category Free), % | NRI (Category), %* | IDI, % | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Estymacja (95% CI) | P Value | Estymacja (95% CI) | P Value | Estymacja (95% CI) | P Value | |
| Śmierć i poważna niepełnosprawność† | ||||||
| Model konwencjonalny‡ | ||||||
| Model konwencjonalny+aPS pozytywny | 10.9 (3,8 do 17,9) | 0,002 | 1,8 (0,6 do 3,1) | 0,004 | 0,2 (0,01 do 0,3) | 0.04 |
| Model konwencjonalny+aPS miano | 11,3 (3,2 do 19,3) | 0,006 | 0,8 (-0,3 do 1,9) | 0.14 | 0,2 (-0,01 do 0,3) | 0.06 |
| Śmierć | ||||||
| Model konwencjonalny‡ | ||||||
| Model konwencjonalny+aPS pozytywny | 21.3 (0,9 do 41,7) | 0,04 | 3,8 (-2,4 do 10,0) | 0,23 | 0,2 (-0,1 do 0,6) | 0.23 |
| Model konwencjonalny+aPS miano | 15,8 (-5,9 do 37,4) | 0,15 | 3,8 (-1,4 do 9,1) | 0,15 | 0.4 (-0,2 do 0,9) | 0.18 |
| Duża niepełnosprawność | ||||||
| Model konwencjonalny‡ | ||||||
| Model konwencjonalny+aPS pozytywny | 8.1 (0,8 do 15,4) | 0.03 | 1,5 (0,2 do 2,7) | 0,02 | 0,09 (-0,02 do 0,2) | 0,10 |
| Model konwencjonalny+aPS miano | 4.9 (-3,5 do 13,3) | 0,25 | 0,8 (-0,2 do 1,7) | 0,12 | 0,04 (-0,02 do 0,1) | 0.23 |
aPS oznacza przeciwciała antyfosfatydyloserynowe; CI, przedział ufności; IDI, zintegrowany indeks dyskryminacji; i NRI, poprawa reklasyfikacji netto.
*Pacjentów podzielono na 3 kategorie w celu klasyfikacji ryzyka: <5%, 5% do 15%, i >15%.
†Punktacja w Zmodyfikowanej Skali Rankina 3-6.
‡Konwencjonalny model obejmował wiek, płeć, punktację w skali National Institutes of Health Stroke Scale, czas od początku udaru do szpitala, skurczowe ciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, aktualne picie alkoholu, podtypy udaru niedokrwiennego, cukrzycę i przeciwciała antykardiolipinowe.
Badaliśmy również związek między aCL a wynikami klinicznymi u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu (tab. III w dodatku do danych online-only). Ani dodatni aCL (≥20 GPL), ani zakres międzykwartylowy aCL nie zwiększały ryzyka złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności, zgonu, poważnej niepełnosprawności, nawrotu udaru i zdarzeń naczyniowych (wszystkie P>0,10).
Dyskusja
W naszym badaniu stwierdzono istotny związek wyjściowego dodatniego aPS z ryzykiem złożonego wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności w ciągu 3 miesięcy po ostrym udarze niedokrwiennym. Związek ten był niezależny od ustalonych czynników ryzyka prognozy udaru i wyjściowych poziomów aCL. Obserwowano również liniowy związek między mianami aPS a ryzykiem wystąpienia złożonego wyniku w postaci zgonu lub poważnej niepełnosprawności. Ponadto, dodanie aPS do konwencjonalnych czynników ryzyka poprawiło przewidywanie ryzyka dla pierwotnego wyniku. Wyniki te wskazują, że aPS może być wartościowym markerem w przewidywaniu wyników udaru u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym.
Dane z badań kohortowych dotyczące związku aPS ze śmiercią i niepełnosprawnością po udarze są skąpe. W małym, prospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w grupie 410 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu stwierdzono istotny związek między dodatnim wynikiem badania aPS a zgonem w ciągu 90 dni, ze współczynnikiem szans 1,77 (95% CI, 1,34-16,97), ale nie między aCL a wynikami badania.22 W innym retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w grupie 167 pacjentów z TIA stwierdzono, że aPS były istotnie związane ze złożonym wynikiem udaru lub zgonu w ciągu 90 dni (iloraz szans, 16,3), a związek ten utrzymywał się po skorygowaniu o zmienne.23
Zależność między aPL a nawrotem udaru pozostaje dyskusyjna. Wczesne badania wykazały zwiększone ryzyko nawrotu udaru związane z aPL,24,25 ale późniejsze badania, obejmujące większą liczbę pacjentów, nie wykazały takiego związku.8,26 W prospektywnym badaniu kohortowym Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study (n=1770) wykazano, że immunoreaktywność przeciwciał przeciwko aCL lub antykoagulantowi tocznia w momencie wystąpienia pierwszego udaru niedokrwiennego mózgu nie wpływa na ryzyko kolejnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu następnych 2 lat.8 W naszym badaniu badano aPS i aCL, a nie antykoagulant tocznia. Ani aPS, ani aCL nie zwiększały ryzyka ponownego udaru lub zdarzeń naczyniowych.
W obecnym badaniu stwierdzono istotne powiązanie dodatniego aPS ze złożonym wynikiem śmierci lub poważnej niepełnosprawności, a związek wydaje się być silniejszy dla śmierci niż dla innych wyników. Ponieważ większość zgonów (67,5%) w tym badaniu była spowodowana udarem indeksowym, dodatni aPS może pogarszać progresję udaru do zgonu. Stwierdzono również liniowy związek między poziomem aPS a złożonym wynikiem w postaci zgonu lub poważnej niepełnosprawności, co sugeruje, że może istnieć zależna od dawki zależność między mianami aPS a złym wynikiem udaru. Dokładny mechanizm, za pomocą którego aPS wpływają na wyniki udaru, nie jest jasny. Zaproponowano kilka potencjalnych mechanizmów patofizjologicznych, w tym toksyczność neurologiczną, dysfunkcję śródbłonka, stan nadkrzepliwości, aktywację dopełniacza, stan zakrzepowy i przyspieszoną miażdżycę.27-30
Na nasze wyniki nie miało istotnego wpływu dostosowanie wyjściowego aCL, co sugeruje, że związek aPL z wynikami udaru mógłby być niedoszacowany, gdyby nie uwzględniono aPS.31 Chociaż znaczenie kliniczne innych niekardiolipinowych aPL, w tym aPS, nie zostało jeszcze przekonująco wykazane, to jeśli te przeciwciała niekardiolipinowe są związane ze zwiększonym ryzykiem udaru i złym rokowaniem w udarze,13,32 znaczenie aPL w udarze może być jeszcze większe. W przypadku pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym konsensusem jest leczenie tych, u których rozwinie się zakrzepica, długotrwałą doustną terapią przeciwzakrzepową i zapobieganie manifestacjom położniczym poprzez stosowanie aspiryny i heparyny.33,34 Nie stwierdzono, aby dodatni aPS zwiększał ryzyko nawrotu udaru i zdarzeń naczyniowych, ale stwierdzono istotny związek aPS ze zgonem lub poważną niepełnosprawnością. Dlatego można rozważyć przeprowadzenie specjalnie zaprojektowanych badań obserwacyjnych lub prób klinicznych w celu zbadania, czy leczenie przeciwzakrzepowe po udarze zmniejsza ryzyko zgonu lub poważnej niepełnosprawności u pacjentów z dodatnim aPS.
Nasze badanie ma pewne mocne strony. Po pierwsze, jest to duże badanie obserwacyjne z randomizowanej próby klinicznej ze ścisłą kontrolą jakości zbierania danych i oceny wyników. Po drugie, dostosowaliśmy się do wyjściowego aCL i innych ważnych czynników ryzyka w analizie związku aPS z wynikami badania. W tym miejscu należy omówić pewne ograniczenia. Po pierwsze, niniejsze badanie jest analizą post hoc badania CATIS; dlatego nieuniknione jest występowanie błędu selekcji. Jednak charakterystyka wyjściowa uczestników tego badania była podobna do tej z China National Stroke Registry,35 co wskazuje, że błąd selekcji może być minimalny. Po drugie, aPS były badane tylko na początku, nie byliśmy w stanie zbadać związku między zmianami aPS a wynikami udaru u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, chociaż nie stwierdzono, aby aPS zwiększały się z czasem w pierwszym tygodniu po udarze.36 Wreszcie, badanie czynnościowe fosfolipidów było badane tylko na początku. Wreszcie, w ramach badania nie wykonano funkcjonalnego testu krzepnięcia zależnego od fosfolipidów w celu wyróżnienia zespołu antyfosfolipidowego wśród pacjentów z udarem niedokrwiennym.
Wnioski
Wykazano, że dodatni aPS zwiększał ryzyko zgonu lub poważnej niepełnosprawności w 3 miesiące po ostrym udarze niedokrwiennym. Dodanie aPS do konwencjonalnych czynników ryzyka nieznacznie poprawiło przewidywanie ryzyka zgonu lub poważnej niepełnosprawności u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu.
Podziękowania
Dziękujemy uczestnikom badania i ich krewnym, a także personelowi klinicznemu wszystkich uczestniczących szpitali za wsparcie i wkład w realizację tego projektu.
Źródła finansowania
Badanie to było wspierane przez Soochow University, National Natural Science Foundation of China (granty: 81172761 i 81320108026) oraz Projekt Priorytetowego Programu Akademickiego Rozwoju Instytucji Szkolnictwa Wyższego Jiangsu, Chiny; Tulane University i Collins C. Diboll Private Foundation, oba w Nowym Orleanie, LA.
Disclosures
None.
Footnotes
*Drs Bu and Peng contributed equally.
The online-only Data Supplement is available with this article at http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.116.013827/-/DC1.
- 1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Globalna, regionalna i krajowa specyficzna dla wieku i płci śmiertelność z wszystkich przyczyn i przyczyn dla 240 przyczyn zgonu, 1990-2013: systematyczna analiza dla badania Global Burden of Disease 2013.Lancet. 2015; 385:117-171. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2. Misita CP, Moll S. Przeciwciała antyfosfolipidowe.Circulation. 2005; 112:e39-e44. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.548495.LinkGoogle Scholar
- 3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).J Thromb Haemost. 2006; 4:295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4. Amory CF, Levine SR, Brey RL, Gebregziabher M, Tuhrim S, Tilley BC, et al.; APASS-WARSS Collaborators. Antiphospholipid antibodies and recurrent thrombotic events: persistence and portfolio.Cerebrovasc Dis. 2015; 40:293-300. doi: 10.1159/000441362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5. Pezzini A, Grassi M, Lodigiani C, Patella R, Gandolfo C, Zini A, et al.; Italian Project on Stroke in Young Adults (IPSYS) Investigators. Predictors of long-term recurrent vascular events after ischemic stroke at young age: the Italian Project on Stroke in Young Adults.Circulation. 2014; 129:1668-1676. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005663.LinkGoogle Scholar
- 6. Tohgi H, Takahashi H, Kashiwaya M, Watanabe K, Hayama K. Przeciwciało antykardiolipinowe u pacjentów z udarem mózgu w podeszłym wieku: jego wpływ na typy udaru, nawroty i układ krzepnięcia-fibrynolizy.Acta Neurol Scand. 1994; 90:86-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study (APASS) Group. Przeciwciała antykardiolipinowe i ryzyko nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i śmierci.Neurologia. 1997; 48:91-94CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Levine SR, Brey RL, Tilley BC, Thompson JL, Sacco RL, Sciacca RR, et al.; APASS Investigators. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke.JAMA. 2004; 291:576-584. doi: 10.1001/jama.291.5.576.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Peterson LK, Willis R, Harris EN, Branch WD, Tebo AE. Przeciwciała przeciwko kompleksowi fosfatydyloseryna / protrombina w zespole antyfosfolipidowym: perspektywy analityczne i kliniczne.Adv Clin Chem. 2016; 73:1-28. doi: 10.1016/bs.acc.2015.10.003.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10. Akhter E, Shums Z, Norman GL, Binder W, Fang H, Petri M. Utility of antiphosphatidylserine/prothrombin and IgA antiphospholipid assays in systemic lupus erythematosus.J Rheumatol. 2013; 40:282-286. doi: 10.3899/jrheum.120084.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Schick PK, Kurica KB, Chacko GK. Lokalizacja fosfatydyloetanoloaminy i fosfatydyloseryny w błonie plazmatycznej ludzkich płytek krwi.J Clin Invest. 1976; 57:1221-1226. doi: 10.1172/JCI108390.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Blank M, Tincani A, Shoenfeld Y. Indukcja eksperymentalnego zespołu antyfosfolipidowego u naiwnych myszy z oczyszczonymi przeciwciałami IgG antyfosfatydyloserynowymi.J Rheumatol. 1994; 21:100-104.MedlineGoogle Scholar
- 13. Tuhrim S, Rand JH, Wu X, Horowitz DR, Weinberger J, Goldman ME, et al. Antiphosphatidyl serine antibodies are independently associated with ischemic stroke.Neurology. 1999; 53:1523-1527.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Jiang H, Yonghong Z, Tan X, Qi Z, Dali W, Chung-Shiuan C, et al. Effects of immediate blood pressure reduction on death and major disability in patients with acute ischemic stroke: The catis randomized clinical trial.JAMA. 2013; 311:479-489.Google Scholar
- 15. Brott T, Adams HP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, et al. Pomiary ostrego zawału mózgu: skala badania klinicznego.Stroke. 1989; 20:864-870.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definicje do zastosowania w wieloośrodkowym badaniu klinicznym. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.Stroke. 1993; 24:35-41.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves JW, Hill MN, et al.; Council on High Blood Pressure Research Professional and Public Education Subcommittee, American Heart Association. Recommendations for blood pressure measurement in humans: an AHA scientific statement from the Council on High Blood Pressure Research Professional and Public Education Subcommittee.J Clin Hypertens (Greenwich). 2005; 7:102-109.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18. Bonita R, Beaglehole R. Odzyskiwanie funkcji motorycznych po udarze mózgu.Stroke. 1988; 19:1497-1500.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Friedman JH. Multivariate adaptive regression splines.Ann Stat. 1991; 19:1-67.CrossrefGoogle Scholar
- 20. Li J, Wang Y, Lin J, Wang D, Wang A, Zhao X, et al.; CHANCE Investigators. Soluble CD40L is a useful marker to predict future strokes in patients with minor stroke and transient ischemic attack.Stroke. 2015; 46:1990-1992. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008685.LinkGoogle Scholar
- 21. Pencina MJ, D’Agostino RB, D’Agostino RB, Vasan RS. Ocenianie dodanej zdolności predykcyjnej nowego markera: od obszaru pod krzywą ROC do reklasyfikacji i poza nią.Stat Med. 2008; 27:157-172, dyskusja 207. doi: 10.1002/sim.2929.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Tanne D, Levine SR, Brey RL, Lin H, Tilley BC; NINDS rt-PA Stroke Study Group. Antiphospholipid-protein antibodies and acute ischemic stroke in the NINDS rt-PA Stroke Trial.Neurology. 2003; 61:1158-1159.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 23. Mullen MT, Messé SR, Kasner SE, Sansing L, Husain MR, Norman GL, et al. Przeciwciała przeciwko fosfatydyloserynie-protrombinie są związane z wynikiem w kohorcie TIA.Front Neurol. 2012; 3:137. doi: 10.3389/fneur.2012.00137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24. Levine SR, Brey RL, Sawaya KL, Salowich-Palm L, Kokkinos J, Kostrzema B, et al. Recurrent stroke and thrombo-occlusive events in the antiphospholipid syndrome.Ann Neurol. 1995; 38:119-124. doi: 10.1002/ana.410380119.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25. Levine SR, Salowich-Palm L, Sawaya KL, Perry M, Spencer HJ, Winkler HJ, et al. Miano przeciwciał IgG antykardiolipinowych > 40 GPL a ryzyko kolejnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu. A prospective cohort study.Stroke. 1997; 28:1660-1665.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26. Rajamani K, Chaturvedi S, Jin Z, Homma S, Brey RL, Tilley BC, et al.; PICSS-APASS Investigators. Patent foramen ovale, cardiac valve thickening, and antiphospholipid antibodies as risk factors for subsequent vascular events: the PICSS-APASS study.Stroke. 2009; 40:2337-2342. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.539171.LinkGoogle Scholar
- 27. Brouns R, Wauters A, De Surgeloose D, Mariën P, De De Deyn PP. Biochemiczne markery dysfunkcji bariery krew-mózg w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu korelują z ewolucją i wynikiem.Eur Neurol. 2011; 65:23-31. doi: 10.1159/000321965.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 28. Muscal E, Brey RL. Zespół antyfosfolipidowy i mózg u pacjentów pediatrycznych i dorosłych.Lupus. 2010; 19:406-411. doi: 10.1177/0961203309360808.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29. Breen KA, Seed P, Parmar K, Moore GW, Stuart-Smith SE, Hunt BJ. Aktywacja komplementu u pacjentów z izolowanymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi lub pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym.Thromb Haemost. 2012; 107:423-429. doi: 10.1160/TH11-08-0554.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30. Broder A, Chan JJ, Putterman C. Komórki dendrytyczne: ważny związek między przeciwciałami antyfosfolipidowymi, dysfunkcją śródbłonka i miażdżycą w chorobach autoimmunologicznych i nieautoimmunologicznych.Clin Immunol. 2013; 146:197-206. doi: 10.1016/j.clim.2012.12.002.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31. Chakravarty KK, Byron MA, Webley M, Durkin CJ, al-Hillawi AH, Bodley R, et al. Antibodies to cardiolipin in stroke: association with mortality and functional recovery in patients without systemic lupus erythematosus.Q J Med. 1991; 79:397-405.MedlineGoogle Scholar
- 32. Rodríguez-Sanz A, Martínez-Sánchez P, Prefasi D, Fuentes B, Pascual-Salcedo D, Blanco-Bañares MJ, et al. Antiphospholipid antibodies correlate with stroke severity and outcome in patients with antiphospholipid syndrome.Autoimmunity. 2015; 48:275-281. doi: 10.3109/08916934.2014.988329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33. Panichpisal K, Rozner E, Levine SR. The management of stroke in antiphospholipid syndrome.Curr Rheumatol Rep. 2012; 14:99-106. doi: 10.1007/s11926-011-0223-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34. Espinosa G, Cervera R. Obecne leczenie zespołu antyfosfolipidowego: światła i cienie.Nat Rev Rheumatol. 2015; 11:586-596. doi: 10.1038/nrrheum.2015.88.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35. Luo Y, Wang X, Matsushita K, Wang C, Zhao X, Hu B, et al.; CNSR Investigators. Associations between estimated glomerular filtration rate and stroke outcomes in diabetic versus nondiabetic patients.Stroke. 2014; 45:2887-2893. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005380.LinkGoogle Scholar
- 36. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study (APASS) Group. Przeciwciała antykardiolipinowe są niezależnym czynnikiem ryzyka dla pierwszego udaru niedokrwiennego.Neurologia. 1993; 43:2069-2073.CrossrefMedlineGoogle Scholar
.