Antybiotyki w astmie?

Astma jest poważnym problemem zdrowia publicznego, będąc najczęstszą przewlekłą chorobą wieku dziecięcego i dotykając prawie 5 milionów dzieci w Stanach Zjednoczonych. Jedna trzecia dzieci z astmą wymaga opieki na oddziale ratunkowym, prawie 50% rocznych kosztów bezpośrednich związanych z opieką nad chorymi na astmę jest wykorzystywanych do finansowania hospitalizacji, a astma jest odpowiedzialna za około 11,8 milionów dni opuszczonych w szkole każdego roku. Jest prawdopodobne, że astma jest chorobą wieloczynnikową, która jest wynikiem współdziałania genetycznej predyspozycji do chorób alergicznych i czynników środowiskowych. Rosnąca liczba dowodów sugeruje, że zarówno ostre infekcje wirusowe (np. wirus syncytialny układu oddechowego, wirus parainfluenzy i wirus grypy), jak i przewlekłe (np. mykoplazma, chlamydia i adenowirusy) odgrywają rolę w wyzwalaniu alergicznego zapalenia w dolnych drogach oddechowych. Chociaż od dawna wiadomo, że infekcje są związane z zaostrzeniami astmy, mechanizmy, dzięki którym infekcje wpływają na zmiany czynności płuc, nie są w pełni poznane. Badania epidemiologiczne sugerują, że ostre infekcje wirusowe we wczesnym okresie niemowlęcym, takie jak zakażenie RSV, mogą odgrywać rolę w rozwoju diatezy alergicznej. Ponadto, zarówno badania kliniczne jak i obserwacyjne potwierdzają związek pomiędzy infekcjami wirusowymi a zaostrzeniami astmy. Czy leczenie lub zapobieganie określonym infekcjom może przerwać progresję od łagodnej lub subklinicznej choroby do bardziej poważnej fenotypowej ekspresji reaktywnej choroby dróg oddechowych, w tym ograniczenia czynnościowego? Modele zwierzęce i eksperymentalne infekcje u ludzi dały możliwość badania wpływu infekcji, szczególnie wirusowych, na zapalenie płuc i fizjologię. Chociaż wykazano, że infekcje te powodują zmiany w specyficznej reaktywności dróg oddechowych, mechanizmy pozostają spekulatywne. Całkiem możliwe, że wzrost stanu zapalnego w drogach oddechowych zmienia odpowiedź bronchokonstrykcyjną na metacholinę i histaminę, a wynikający z tego stan zapalny może wytrącić zwężenie mięśni gładkich, obrzęk ścian dróg oddechowych, produkcję śluzu lub kombinację tych 3 czynników, powodując zmiany w reaktywności dróg oddechowych. I chociaż wirusy, takie jak RSV, mogą zmienić reaktywność dróg oddechowych u normalnych osób, efekt jest znacznie większy u osób z astmą.

Badanie prospektywne w tym numerze Clinical Infectious Diseases dostarcza dalszych dowodów na związek infekcji z hospitalizacją dzieci z astmą. Łącznie 170 dzieci w wieku 2-15 lat było hospitalizowanych z ostrą astmą i podzielonych na 2 grupy: grupa 1 zawierała 119 dzieci ze znaną historią astmy, a grupa 2 zawierała 51 dzieci, które były hospitalizowane z powodu pierwszego ataku astmy. Próbki wymazu z nosogardła uzyskane od wszystkich dzieci były badane w kierunku wirusów układu oddechowego (RSV, wirus grypy, wirus parainfluenzy 1, 2 i 3 oraz adenowirus) metodą immunofluorescencji i hodowli, ale nie metodą PCR. Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae były badane przy użyciu PCR i badań serologicznych, ale tylko dzieci z pozytywnymi wynikami testów serologicznych (tj. wykrywalne IgM lub 4-krotny wzrost poziomu IgG) były uważane za pozytywne dla M. pneumoniae lub C. pneumoniae.

Niemal połowa dzieci w badaniu miała zidentyfikowaną infekcję w czasie zaostrzenia astmy. Zakażenia wirusowe RSV lub wirusem grypy typu A lub B były częściej obserwowane u dzieci z grupy 1 (18 z nich miało takie zakażenia) niż u dzieci z grupy 2 (tylko 2 z nich miało takie zakażenie). Natomiast M. pneumoniae był najczęstszym patogenem związanym z zaostrzeniami astmy w obu grupach. W sumie u 29% dzieci wykryto M. pneumoniae podczas hospitalizacji z powodu ostrego zaostrzenia astmy. Co więcej, u 50% dzieci z grupy 2 M. pneumoniae został zidentyfikowany w czasie pierwszego ataku astmy. Poprzednie badania donoszą, że niedawne lub przewlekłe infekcje atypowymi patogenami, takimi jak M. pneumoniae i C. pneumoniae, wiążą się z gorszą kontrolą choroby i wyższym odsetkiem zaostrzeń. Jak można się było spodziewać, osoby z pierwszym ostrym zaostrzeniem astmy były zwykle młodsze i stanowiły ∼30% hospitalizacji. Jednak spośród tych, którzy przeszli badania czynnościowe płuc, <50% miało pozytywny wynik testu prowokacji metacholinowej, a ci, którzy mieli wcześniej świszczący oddech, również zostali zakwalifikowani jako nie mający przewagi astmy. Dzieci, które otrzymały diagnozę astmy w tym badaniu obejmowały bardzo heterogeniczną grupę pacjentów, z których wielu prawdopodobnie nie miało astmy zgodnie z definicją wytycznych National Heart Lung and Blood Institute .

Jak przyznają Biscardi et al., istnieje wiele ograniczeń ich badania. Udział wirusów jest prawdopodobnie niedostatecznie reprezentowany, ponieważ badania PCR nie były wykonywane. Nie badano również ani rinowirusów (o których donoszono, że są związane z 25%-60% zaostrzeń astmy u dzieci), ani koronawirusów (o których mówi się, że są związane z 15% zaostrzeń choroby u dzieci). Ponadto, pozostają pytania dotyczące specyficznych badań laboratoryjnych. Czy badania PCR w kierunku patogenów wirusowych zwiększyłyby liczbę wykrytych izolatów? Czy zastosowano optymalne startery PCR do wykrywania zarówno organizmów wirusowych, jak i atypowych? Jaka była czułość i swoistość każdego z tych testów diagnostycznych? Czy zastosowano „najlepszą” metodę serologicznego oznaczania mykoplazmy? Czy parametry testu różniły się u osób w różnym wieku? Czy czynniki zakaźne zostałyby wykryte u tych samych osób w okresie bezobjawowym? Wreszcie, warto zauważyć, że nie było dobrej zgodności między pozytywnymi wynikami PCR i pozytywnymi wynikami testów serologicznych dla gatunków Mycoplasma.

Kumulatywnie jednak, dane wspierają, że istnieje wiele infekcji związanych z ostrymi zaostrzeniami astmy wymagającymi opieki szpitalnej. Chociaż względne znaczenie poszczególnych infekcji i koinfekcji (np. przewlekłych atypowych infekcji z ostrą infekcją wirusową) odnoszących się do zachorowalności na astmę u dzieci może być przedmiotem dyskusji, rosnąca liczba dowodów naukowych sugeruje, że różne ostre i przewlekłe infekcje (prawdopodobnie najważniejsze u tych, którzy mają genetyczną predyspozycję do chorób atopowych) mogą być związane zarówno z pierwszą fenotypową ekspresją choroby w dzieciństwie, jak i ostrymi zaostrzeniami choroby, a ponadto mogą wpływać na historię naturalną astmy dziecięcej. Chociaż liczby w tym badaniu są niewielkie, rozkład częstości występowania wieku i infekcji może rzucić pewne światło na związek poszczególnych patogenów z ryzykiem zachorowania w poszczególnych grupach wiekowych. Oczywiście, biorąc pod uwagę ograniczenia tej próby i innych wcześniej opublikowanych, potrzebne są dodatkowe badania.

Terapia ostrej astmy nie zmieniła się od dziesięcioleci, a dopiero w ostatnich kilku latach dostępne są nowe klasy leków. Chociaż wiele badań wykazało związek między poszczególnymi infekcjami a zaostrzeniami astmy, trudniej jest ustalić związek przyczynowy, a terapie mające na celu eradykację infekcji nie są dostępne dla wielu infekcji związanych z ostrymi zaostrzeniami astmy. W szczególności, jaką rolę odgrywa obecna lub niedawna infekcja wywołana przez Mycoplasma species w interakcji ekspozycji na alergeny prowadzącej do zwiększonej zachorowalności? Chociaż osoby z potwierdzoną infekcją wywołaną przez Mycoplasma lub Chlamydia otrzymywały antybiotyki, wpływ terapii przeciwdrobnoustrojowej jest tak naprawdę nieznany, ponieważ 62% badanych mimo to miało nawroty astmy podczas rocznego okresu obserwacji. Ponadto, podawanie antybiotyków nie było randomizowane (ci, którzy nie otrzymali antybiotyków nie zostali uznani za zakażonych) i nie odnotowano systematycznych pomiarów ciężkości ostrej choroby. Chociaż przeprowadzono kilka innych badań mających na celu sprawdzenie roli terapii przeciwdrobnoustrojowej u pacjentów z astmą i zakażeniem wywołanym przez gatunki Mycoplasma lub Chlamydia, badania te były skomplikowane z powodu niezaślepionych projektów badań, trudności w eliminacji gatunków Mycoplasma i Chlamydia oraz znanego działania przeciwzapalnego antybiotyków makrolidowych u pacjentów z astmą. Rutynowe stosowanie antybiotykoterapii w leczeniu wszystkich ostrych zaostrzeń astmy znacznie zwiększyłoby liczbę recept wydawanych dzieciom i prawdopodobnie przyczyniłoby się do rosnących wskaźników antybiotykooporności napędzanych przez stosowanie antybiotyków na dużą skalę. Ostateczna odpowiedź na pytanie dotyczące antybiotyków i astmy musi poczekać na starannie zaprojektowane, odpowiednio zasilane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badania kliniczne ze zdefiniowanymi obiektywnymi miarami ciężkości ostrej choroby.

Podsumowując, nowe techniki immunologiczne i mikrobiologiczne pozwalają nam na dalsze zrozumienie patogennej roli infekcji w astmie. Wpływ infekcji na występowanie i naturalną historię chorób atopowych, w tym astmy, jest złożony i prawdopodobnie jest wynikiem wzajemnego oddziaływania pomiędzy specyficznymi patogenami, drogami zakażenia i wiekiem genetycznie predysponowanego dziecka. Lepsze zrozumienie roli tych zmiennych ma istotne implikacje zarówno dla leczenia, jak i zapobiegania chorobom atopowym. Artykuł Biscardi i wsp. opublikowany w tym numerze Clinical Infectious Diseases przemawia za tym, aby rozważyć badanie i leczenie nietypowych infekcji w świszczącym oddechu u dzieci. Jednakże, mimo że badanie to dostarcza nam dodatkowych informacji na temat roli gatunków Mycoplasma w chorobie świszczącego oddechu, jesteśmy dalecy od zalecania rutynowych badań w kierunku zakażeń atypowych i terapii przeciwdrobnoustrojowej we wszystkich epizodach ostrego świszczącego oddechu. Prawdziwy przełom nastąpi, gdy będziemy dysponować czułymi i specyficznymi przyłóżkowymi szybkimi technikami diagnostycznymi do identyfikacji patogenu oraz interwencjami, które racjonalnie i specyficznie zapobiegają lub leczą objawy astmatyczne wywołane przez te czynniki. Do tego czasu leczenie wielu z tych infekcji, ponieważ większość z nich ma charakter wirusowy, będzie miało charakter empiryczny, a głównym sposobem leczenia będą β-agonisty i kortykosteroidy. Badanie to zwraca uwagę, że powinniśmy mieć podwyższone kliniczne podejrzenie i rozważyć empiryczne leczenie podejrzanych atypowych infekcji w dziecięcym świszczącym oddechu. Nie wiadomo jednak, czy wyniki leczenia ulegną zmianie.