Antyretrowirusy

Inhibitory odwrotnej transkryptazyEdit

Odwrotna transkryptaza lub odwrotna transkryptaza jest enzymem wirusowym, którego HIV wymaga do replikacji. Zahamowanie tego enzymu zapobiega rozwojowi wirusowego DNA na bazie jego RNA. Istnieją trzy klasy:

Inhibitory analogów nukleozydówEdit

Były one pierwszą klasą opracowanych leków antyretrowirusowych.

• Zidowudyna: Dawniej nazywana azydotymidyną, jej skrótem jest AZT lub ZDV i jest sprzedawana jako Retrovir® przez GlaxoSmithKline (GSK); jest analogiem tymidyny

Pierwszy zatwierdzony przez FDA lek antyretrowirusowy, pierwotnie opracowany w 1964 r. i stosowany w badaniach nad rakiem w latach 70-tych, ale zarzucony z powodu braku skuteczności i toksyczności. Został on zatwierdzony przez FDA 19 marca 1987 r. jako lek na AIDS. Brak alternatywnych metod leczenia AIDS doprowadził do jego szybkiego zatwierdzenia. Wiąże się z takimi samymi efektami toksycznymi jak w przypadku d4T, choć ich wywołanie trwa nieco dłużej. Obecnie jest on coraz rzadziej stosowany ze względu na te skutki.

• Didanozyna: znana również pod skrótem ddI, nazwa handlowa: Videx®, Videx EC®, analog adenozyny. Wprowadzony do obrotu przez Bristol-Myers Squibb.

Drugi lek antyretrowirusowy zatwierdzony przez FDA 9 października 1991 roku. Didanozyna została opracowana z funduszy rządowych, ale ponieważ rząd USA nie był upoważniony do wprowadzenia produktu na rynek, przyznał firmie Bristol-Myers Squibb (BMS) 10-letni patent na wyłączne wprowadzenie na rynek pod nazwą Videx® tabletki. Pod koniec tego okresu firma BMS zmieniła formułę leku Videx® na Videx EC® i opatentowała go. Ponieważ didanozyna łatwo ulega rozkładowi pod wpływem kwasu żołądkowego, w oryginalnej postaci leku zastosowano tabletki do żucia ze związkiem neutralizującym. Tabletki te były bardzo duże i kruche, miały zły smak, a związek neutralizujący powodował biegunkę. Nowy preparat ma postać mniejszej kapsułki, zawierającej powlekane mikrosfery. FDA zatwierdziła go do dawkowania raz dziennie. Dziś ma tendencję do stosowania coraz mniej, ponieważ nowsze leki są bardziej skuteczne i bezpieczniejsze. Trzeci antyretrowirus zatwierdzony przez FDA 19 czerwca 1992 r. do monoterapii, a w 1996 r. do kombinacji z AZT. Praktycznie nie była stosowana ze względu na toksyczność. Nie jest już sprzedawany w Hiszpanii. Wprowadzony do obrotu przez firmę Roche.

• Stavudyna: Zwana również d4T. Nazwa handlowa: Zerit®, Zerit XR®, analog tymidyny.

Czwarty lek przeciwretrowirusowy zatwierdzony przez FDA w dniu 24 czerwca 1994 r. oraz w 1996 r. do stosowania w pediatrii. Wersja do stosowania raz dziennie została zatwierdzona w 2001 roku. Obecnie jest on rzadko stosowany, chyba że jest to absolutnie konieczne, ze względu na toksyczne skutki uboczne. Wprowadzony do obrotu przez Bristol-Myers Squibb.

• Lamiwudyna: zwana również 3TC. Nazwa handlowa: Epivir®, analog cytydyny.

Zatwierdzony przez FDA 17 listopada 1995 r. do łączenia z AZT, a w 2002 r. w postaci preparatu do stosowania raz dziennie. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline. Od 2010 r., kiedy patent wygasł w UE, istnieje generyczna wersja 3TC sprzedawana w Hiszpanii przez Laboratorios Normon.

• Abakawir: zwany również ABC. Nazwa handlowa: Ziagen®, analog guanozyny.

Zatwierdzony przez FDA 18 grudnia 1998 r., a przez hiszpańskie Ministerstwo Zdrowia w 2000 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline. Wiadomo, że jest zaangażowany w reakcje nadwrażliwości związane z nagłą śmiercią w niektórych przypadkach; jednakże opracowano test genetyczny pozwalający przewidzieć do pewnego stopnia podatność na rozwój tej nadwrażliwości, chociaż test ten nie jest standaryzowany ani zatwierdzony przez organy służby zdrowia. Szacuje się, że abakawir może być bezpieczny dla około 90 procent pacjentów, ale istnieje 10-procentowe ryzyko wystąpienia zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza jeśli pełna dawka jest podawana raz dziennie. Powoduje również wzrost stężenia lipidów we krwi. Najnowsze przedstawione dane (CROI2008 i World AIDS Conference 2008) wskazują, że stosowanie abakawiru zwiększa ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (zawał serca). Mechanizm, w którym to się dzieje, nie jest jeszcze znany, ale wydaje się, że może to być spowodowane mechanizmem zapalnym, ponieważ wykazano, że stosowanie abakawiru zwiększa poziom niektórych pośrednich markerów stanu zapalnego, takich jak białko C-reaktywne i interleukina-6.

• Emtricitabine: zwana również FTC. Nazwa handlowa: Emtriva® (dawniej Coviracil), analog cytydyny.

Zatwierdzony przez FDA w dniu 2 lipca 2003 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę Gilead Sciences. Jest on podobny do 3TC i istnieje między nimi oporność krzyżowa. Ma większą siłę działania niż 3TC i dłuższy okres półtrwania (około 39 godzin), co oznacza, że może być bezpiecznie podawany raz dziennie i powoduje mniejszą oporność niż 3TC. Zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMEA) w październiku 2003 r. Dostępny w Hiszpanii od września 2004 r.

• Festinavir: zwany również BMS-986001. Jest to analog tymidyny drugiej generacji podobny do d4T, ale bez problemów z toksycznością.

Początkowo opracowany przez Uniwersytet Yale (USA) i licencjonowany przez japońską firmę biotechnologiczną Oncolys BioPharma, w grudniu 2010 r. firma Bristol-Myers Squibb nabyła prawa do rozwoju i marketingu tego leku.

• EFdA: (4′-etynylo-2-fluoro-2′-deoksyadenozyna) jest związkiem będącym w fazie rozwoju należącym do firmy Merck, pierwotnie opracowanym przez japońską firmę biotechnologiczną Yasama Corporation i badanym przy wsparciu organizacji amFAR oraz amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia. Na plakacie przedstawionym na 19 Kongresie IAS w Waszyngtonie wykazano, że EFdA ma znacznie lepszy profil oporności niż Tenofovir in vitro.

Nienukleozydowe inhibitory transkryptazyEdit

• Nevirapine: nazwa handlowa: Viramune®

Pierwsza w tej klasie zatwierdzona przez FDA 21 czerwca 1996 r. u dorosłych, a w 1998 r. do stosowania pediatrycznego. Zatwierdzony w Hiszpanii w 1999 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę Boehringer-Ingelheim.

• Delawirdyna: nazwa handlowa : Rescriptor®

Zatwierdzona przez FDA w dniu 4 kwietnia 1997 roku. Obecnie nie w powszechnym użyciu, ze względu na niekorzystne skutki uboczne. Nie dopuszczony do użytku w Europie.

• Efavirenz: nazwy handlowe: Sustiva® i Stocrin®

Zatwierdzony przez FDA 21 września 1998 roku. Firma Bristol-Myers Squibb wprowadza na rynek Efavirenz pod nazwą Sustiva® w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Francji, Hiszpanii, Niemczech, Włoszech i Irlandii. Firma Merck & Co wprowadza na rynek efawirenz pod nazwą Stocrin® w pozostałych częściach świata. Preparat Sustiva został dopuszczony do obrotu w Hiszpanii w 2000 roku. Jest to jeden ze składników leku Atripla® (tenofowir+emtricitabina+efawirenz), produkowanego przez firmy Gilead Sciences i Bristol-Myers Squibb. Patent wygasł w USA i Europie w 2013 r., a od 2016 r. dostępne są pierwsze generyki efawirenzu, co w konsekwencji korzystnie wpłynęło na cenę leczenia antyretrowirusowego.

• Etravirine: nazwa handlowa: Intelence®

Wprowadzony do obrotu w Hiszpanii przez firmę Janssen-Cilag. Zatwierdzony w Europie do stosowania u wcześniej leczonych pacjentów. Patent firmy Intelence potencjalnie wygaśnie w USA w 2021 roku.

• Rilpiwiryna

Nazwa handlowa Edurant®. Jest własnością firmy Tibotec (J&J) i będzie sprzedawany przez firmę Janssen-Cilag. Zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w maju 2011 r. Zatwierdzony przez EMA we wrześniu 2011 r. Cabenuva® – połączenie Rilpiviryny z Cabotegravirem zostało zatwierdzone przez FDA w styczniu 2021 roku jako pierwsze leczenie domięśniowe. Rilpiwirynę porównano z efawirenzem i wykazano, że ma mniej działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, ale z drugiej strony u pacjentów przyjmujących rilpiwirynę odnotowano więcej niepowodzeń leczenia wirusologicznego niż u pacjentów przyjmujących efawirenz, zwłaszcza u pacjentów z wyjściową wiremią powyżej 100 000 kopii/ml. Stwierdzono również, że po niepowodzeniu leczenia rilpiwiryną dochodzi do selekcji oporności wielolekowej, co może zagrażać przyszłości leczenia. Pomimo tych danych został on zatwierdzony przez władze sanitarne, ale tylko u pacjentów rozpoczynających leczenie, u których nie występuje wysokie stężenie wirusa, ponieważ niepowodzenie leczenia wiązałoby się z ryzykiem rozwoju oporności na inne potencjalne przyszłe terapie. We współpracy z firmą Gilead zatwierdzono również tabletkę złożoną z tenofowiru, emtricitabiny irilpiviriny. Ta ostatnia kombinacja tabletek zostanie wprowadzona na rynek przez firmę Gilead Sciences i nosi nazwę Complera® w USA oraz Eviplera® w Europie i ma takie same ograniczenia w stosowaniu ze względu na niższą siłę działania jak sama rilpiwiryna.

• Doravirine : nazwa handlowa: Pifeltro®

Jest to nienukleozydowy inhibitor transkryptazy firmy Merck. Na XX CROI (marzec 2013) przedstawiono dane z badania fazy I/IIa, w którym wykazano dobrą skuteczność i tolerancję po siedmiu dniach monoterapii. MK 1439 ma inny profil bezpieczeństwa i oporności niż inne obecnie dostępne nienukleozydowe inhibitory transkryptazy. Został on zatwierdzony do użytku medycznego w USA w sierpniu 2018 r., a w UE w listopadzie 2018 r. pod nazwą Pifeltro.

Nukleozydowe inhibitory transkryptazyEdit

Normalnie analogi nukleozydów są przekształcane w organizmie do nukleotydów, więc pominięcie tego etapu powoduje mniejszą toksyczność i zmniejsza czas utajenia leku.

• Fumaran tenofowiru dizoproksylu: lub tenofowir lub TDF, nazwa handlowa: Viread®

Zatwierdzony 26 października 2001 r. w USA. EMEA zatwierdziła jego stosowanie w lutym 2002 r. dla Unii Europejskiej. Tenofowir, dostępny w Hiszpanii od 4 lipca 2002 r., jest sprzedawany przez firmę Gilead Sciences. Tenofowir jest jednym ze składników leku Truvada® (tenofowir+emtricitabina) wprowadzanego na rynek przez firmę Gilead Sciences oraz leku Atripla® (tenofowir+emtricitabina+efawirenz) wprowadzanego na rynek przez firmy Gilead Sciences i Bristol-Myers Squibb. Europejska Agencja Leków (EMEA) zezwoliła na stosowanie leku Viread® w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, ponieważ wykazuje on aktywność wobec wirusa. Głównym problemem związanym z tenofowirem jest potencjalna długoterminowa toksyczność dla nerek i kości.

• Alafenamid tenofowiru: lub TAF. Jest to prolek tenofowiru, którego właścicielem jest firma Gilead Sciences. Podaje się go raz dziennie. Nowa formuła leku powoduje mniejszą ilość wolnego tenofowiru, co ma zmniejszyć działania niepożądane związane z TDF, zwłaszcza toksyczność nerkową. Został on dopuszczony do użytku medycznego w USA w listopadzie 2016 roku pod nazwą Vemlidy.

• CMX 157: jest prolekiem tenofowiru znajdującym się w fazie rozwoju i należącym do firmy Merck. Poza korzyściami wynikającymi z lepszego dostarczania aktywnego leku zapewnianego przez TAF, CMX 157 ma farmakokinetykę, która pozwoliłaby na podawanie raz w tygodniu.

Inhibitory proteazyEdit

Proteaza jest enzymem wymaganym przez HIV do ostatecznego złożenia wirionów, więc jej zahamowanie skutkuje zahamowaniem replikacji wirusowej.

• Saquinavir, sprzedawany jako Invirase® przez firmę Roche.

• Ritonavir, sprzedawany jako Norvir®, przez firmę Abbott.

Jest on obecnie stosowany w połączeniu ze wszystkimi inhibitorami proteazy w niskich dawkach (100 lub 200 mg) jako środek wspomagający (nie jako środek przeciwwirusowy), ponieważ jest silnym inhibitorem cytochromu P450, powodującym, że stężenie inhibitorów proteazy we krwi dłużej utrzymuje się na optymalnym poziomie. Jest inhibitorem proteazy z wieloma działaniami niepożądanymi, ale musi być podawany w małych dawkach ze wszystkimi inhibitorami proteazy, aby były one skuteczne, jedynym wyjątkiem jest atazanawir.

• Indinawir, sprzedawany pod nazwą Crixivan® przez firmę Merck. Patent na Crixivan® wstępnie wygaśnie w lutym 2021 r.

• Nelfinawir, sprzedawany przez firmę Roche jako Viracept®.

• Amprenavir, nazwa handlowa: Agenerase® zatwierdzona 15 kwietnia 1999 r. Został on wprowadzony na rynek przez firmę GlaxoSmithKline. Wymagał przyjmowania ośmiu bardzo dużych kapsułek dwa razy dziennie, więc produkcję zakończono 31 grudnia 2004 r.

• Lopinawir, który jest sprzedawany pod nazwą Kaletra®, chociaż zawiera również niskie dawki rytonawiru (Kaletra jest połączeniem lopinawiru i rytonawiru w stałej dawce).

Kaletra jest produkowana przez Abbott Laboratories. Został on zatwierdzony przez FDA do leczenia zakażenia HIV u dorosłych i dzieci w 2000 roku. Jest on dostępny w Hiszpanii od 2001 roku. Jedną z wad preparatu Kaletra jest to, że musiał być przechowywany w temperaturze nie wyższej niż 25°C, co stanowi trudność w wielu krajach rozwijających się. Ostatnio firma Abbott opracowała nową formułę leku (tabletki), o tej samej nazwie w Europie i w USA, pod nazwą handlową Aluvia® . W krajach o niższej sile nabywczej, tabletki nie mają tych problemów z przechowywaniem. Lopinawir jest obecnie uważany za lek w znacznym stopniu wyparty przez nowsze inhibitory proteazy (atazanawir i darunawir)

• Atazanawir: nazwa handlowa: Reyataz®

Zatwierdzony 20 czerwca 2003 r. Wprowadzony do obrotu przez Bristol-Myers Squibb. Pierwszy inhibitor proteazy zatwierdzony do stosowania raz dziennie. Wydaje się być mniej związany z lipodystrofią i dyslipidemią. Wydaje się nie mieć oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. W Europie zatwierdzony tylko do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. W Stanach Zjednoczonych jest zatwierdzony do stosowania bez rytonawiru, co czyni go jedynym inhibitorem proteazy, który może być podawany bez wzmocnienia, co pozwala uniknąć niepożądanych skutków rytonawiru, a jednocześnie ułatwia jego przyjmowanie. Wraz z lopinawirem jest to najbardziej sprawdzony inhibitor proteazy, badany klinicznie w porównaniu z wszystkimi innymi lekami, przy czym żaden z nich nie okazał się skuteczniejszy lub bezpieczniejszy od atazanawiru, w tym nowe leki, takie jak elvitegravir/cobicistat, które w założeniu miały być silniejsze. W oparciu o dowody naukowe oraz profil bezpieczeństwa i skuteczności jest prolekiem z wyboru w 2012 roku i jest uznawany za taki przez liczne wytyczne praktyki klinicznej na całym świecie.

• Fosamprenavir, nazwa handlowa: Lexiva® (USA) lub Telzir® (Europa) prolek amprenawiru

Zatwierdzony 20 października 2003 r. Dostępny w Hiszpanii od 2005 roku. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline. W organizmie jest on metabolizowany do postaci amprenawiru, który jest substancją czynną. Jest to w rzeczywistości wersja amprenawiru o powolnym uwalnianiu, co zmniejsza liczbę potrzebnych tabletek. Powinien być zawsze podawany z rytonawirem jako lek wspomagający.

• Tipranavir lub jego nazwa handlowa Aptivus®. Wprowadzony do obrotu przez firmę Boehringer-Ingelheim. Nowy inhibitor proteazy, który jest skuteczny wobec wirusów opornych na inne

inhibitory proteazy. Obecnie rzadko używany. Musi być zawsze podawany z rytonawirem.

• Darunawir lub Prezista®, jego nazwa handlowa. Skuteczny w walce z wirusami opornymi na inne inhibitory proteazy. Stosowany jest głównie jako element terapii ratunkowej, gdyż jego wysoka cena sprawia, że stosowanie go w leczeniu inicjującym jest nieopłacalne. Należy go zawsze podawać w skojarzeniu z rytonawirem. Wprowadzony do obrotu przez Janssen-Cilag w Hiszpanii. W USA jest on sprzedawany przez firmę Tibotec. Istnieje tylko jedno badanie kliniczne, w którym badano stosowanie darunawiru/rytonawiru u pacjentów rozpoczynających leczenie, i to w porównaniu z lopinawirem/rytonawirem. Z tego powodu obecnie uważa się, że ma mniej dowodów na stosowanie w leczeniu początkowym niż atazanawir/rytonawir.

Inhibitory wejściaEdit

Zapobiegają wejściu wirusa do komórki poprzez zapobieganie zakażeniu zdrowych komórek.

• Enfuwirtyd lub Fuzeon® , jego nazwa handlowa. Podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Wprowadzony do obrotu przez firmę Roche. Jest inhibitorem fuzji komórek wirusa.

• Marawirok lub Selzentry® jego nazwa handlowa w USA lub Celsentry® jego nazwa handlowa w Europie. Dawniej wprowadzany na rynek przez firmę Pfizer, a obecnie przez ViiV Healthcare (spółkę joint venture utworzoną przez oddziały HIV firm Pfizer i GSK).

Jest inhibitorem współreceptora CCR5, aktywnym tylko wobec HIV wykazującego tropizm dla tego receptora. Nie jest on aktywny wobec HIV z tropizmem CXR4 lub tropizmem mieszanym (CCR5/CXR4). Wymaga to przeprowadzenia przed leczeniem testu tropizmu. W przeszłości test ten był wykonywany tylko w USA w laboratorium Monogram Bioscience, co oznaczało, że próbki musiały być tam wysyłane do analizy. Obecnie stosuje się techniki analizy genetycznej wirusa podobne do badań oporności, które pokazują, czy tropizm jest R5 i czy w związku z tym może być leczony marawirokiem. Trzecią możliwością jest analiza wirusowego DNA w limfocytach, która może być stosowana u pacjentów z niewykrywalną wiremią, ale jej zastosowanie kliniczne nie jest jeszcze dobrze ugruntowane

Inhibitory integrazyEdit

Leki, które zapobiegają działaniu integrazy, selektywne tylko dla HIV-1. Są one silnymi lekami antyretrowirusowymi i wykazano pewną skuteczność w schematach bez analogów nukleozydów, ale zawsze w połączeniu (np. inhibitor proteazy + inhibitor integrazy).

Schematy leczenia inhibitorami integrazy powodują szybszy powrót CD4 do normy niż inne schematy. To, choć pozytywne, jest niejasne, czy ma jakiekolwiek istotne korzyści kliniczne.

• Raltegravir lub Isentress ® jego nazwa handlowa. Podaje się go doustnie w postaci dwóch tabletek dziennie. Dostępny w Hiszpanii od 2008 roku. Wprowadzony do obrotu przez firmę Merck. W przeciwieństwie do innych inhibitorów integrazy, nie musi być podawany z rytonawirem, dzięki czemu jest wolny od działań niepożądanych rytonawiru. Jego metabolizm odbywa się głównie na drodze glukuronidacji, dlatego istnieje niewielkie ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 (np. tuberkulostatyki, metadon, inne leki przeciwretrowirusowe itp.) W badaniu opublikowanym w 2013 roku wykazano wyższość schematu raltegrawir+tenofowir/emtricitabina nad preparatem Atripla pod względem skuteczności wirusologicznej i immunologicznej w analizie eksploracyjnej po 5 latach leczenia (J Acquir Immune Deficiency Syndr � Volume 63, Number 1, May 1, 2013). Trwają prace nad nową postacią leku podawanego raz na dobę.
• Cabotegravir/rilpivirine lub Cabenuva®, jego nazwa handlowa. Jest to lek w koopakowaniu zawierający kabotegrawir i rilpiwirynę. Jest on podawany raz w miesiącu w zastrzyku domięśniowym, jest pierwszym tego typu produktem i został zatwierdzony przez FDA w styczniu 2021 roku. Kabotegrawir i rilpiwiryna muszą być przyjmowane doustnie na miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, aby zapewnić tolerancję organizmu. W badaniach Cabenuva była równie skuteczna jak schemat tabletek doustnych. Leczenie nie obejmowałoby codziennego schematu doustnego, ale zastrzyki raz w miesiącu.

• Elvitegravir, od Gilead Sciences. Nie jest on dostępny jako samodzielny lek. Obecnie (2012 r.) zatwierdzony w USA jako część kombinacji o stałej dawce (Stribild, patrz poniżej). W Europie jest ona nadal poddawana ocenie. Podaje się go doustnie w postaci jednej tabletki na dobę. Wymaga podawania z rytonawirem jako substancją wzmacniającą, więc nie będzie wolny od działań niepożądanych rytonawiru. Metabolizowany przez cytochrom P450, więc może kolidować z lekami metabolizowanymi przez ten szlak. Elvitegravir/cobicistat/TDF/FTC okazał się nie gorszy od atazanaviru/ritonaviru/TDF/FTC i EFV/TDF/FTC u pacjentów rozpoczynających leczenie.

• Dolutegravir, czyli Tivicay® firmy ViiV Healthcare. Jest to lek podawany raz dziennie i nie wymaga jednoczesnego podawania z rytonawirem ani innymi lekami wspomagającymi. Jest metabolizowany na drodze cytochromu P450, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia interakcji lekowych. Działanie leku polega na hamowaniu intergrypy HIV poprzez wiązanie się z enzymem i blokowanie go. Znajduje się na liście niezbędnych leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Inhibitory adhezjiEdit

Wczesna faza zakażenia HIV składa się z 3 faz: po pierwsze, HIV przyłącza się do komórki za pośrednictwem receptora CD4; po drugie, wiąże się z ko-receptorami (CCR5 lub CXCR4); i wreszcie łączy się. Inhibitory adhezji działają na pierwszym etapie zakażenia HIV.

• Fostemsavir, Bristol-Myers Squibb. Lek obecnie w fazie rozwoju klinicznego. Prolek substancji czynnej znanej również pod nazwą BMS 626529, wiąże się z białkiem gp-120 wirusa HIV i blokuje jego wiązanie z receptorami CD4, zapobiegając zakażeniu komórki wirusem HIV. Jest on obecnie badany pod kątem podawania doustnego raz dziennie. Badania fazy IIb zakończono w 2015 r. i rozpoczęto rekrutację pacjentów do badań klinicznych fazy III, których rozpoczęcie przewiduje się na wrzesień 2016 r.

Przeciwciała monoklonalne anty-CR5Edit

Przeciwciała monoklonalne anty-CR5 to przeciwciała skierowane przeciwko tym współreceptorom. Zasada działania polega na umieszczeniu receptora CCR5 przed komórkami białej świnki morskiej, które wytworzą przeciwciała skierowane przeciwko frakcji tego antygenu. Przeciwciała te nie są ludzkie; w celu humanizacji stała frakcja przeciwciała będzie humanizowana stałą frakcją ludzkiej IgG.

Działają one poprzez blokowanie wiązania GP120 z receptorem komórki, dzięki czemu HIV nie może wniknąć do komórki, a komórka pozostanie nienaruszona i będzie kontynuować swoje normalne funkcje. Stanowi to ogromną zaletę, ponieważ obecnie stosowane leki antyretrowirusowe działają wewnątrz komórki, gdy HIV już ją zainfekował. Inną zaletą jest to, że mogą być dobrze tolerowane przez pacjenta z niewielkimi lub żadnymi skutkami ubocznymi, a ponadto byłyby podawane co miesiąc.

Te przeciwciała nie są jeszcze dostępne na rynku, ale ich przydatność terapeutyczna w leczeniu wielolekoopornego wirusa HIV, z tropizmem do współreceptora CCR5, jest badana.

Połączenia stałeEdit

Połączenie kilku substancji czynnych w jednej tabletce lub kapsułce.

• Combivir® = AZT + 3TC

Zatwierdzony 26 września 1997 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline. Jego głównym problemem jest to, że powoduje lipodystrofię u większości pacjentów po kontynuacji stosowania.

• Trizivir® = ABC + AZT + 3TC

Zatwierdzony 15 listopada 2000 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline. Obecnie uważane za terapię suboptymalną.

• Kaletra® = Lopinavir + Ritonavir.

Zatwierdzony 15 września 2000 r. Wykazuje wysoką siłę działania, podobną do Invirase (saquinavir) i jest często stosowany w przypadku oporności wirusów. Jego problemem są skutki uboczne, zwłaszcza podwyższony poziom lipidów we krwi. Wprowadzony do obrotu przez firmę Abbott.

• Kivexa® (nazwa europejska) lub Epzicom® (nazwa amerykańska) = ABC + 3TC

Zatwierdzony 2 sierpnia 2004 r. do dawkowania raz na dobę. Jego główne problemy to zagrażające życiu reakcje alergiczne oraz to, że podnosi poziom lipidów we krwi. Wprowadzony do obrotu przez firmę GlaxoSmithKline.

• Truvada® = tenofowir + emtricitabina

Zatwierdzony 2 sierpnia 2004 r. do dawkowania raz dziennie. Dostępny w Hiszpanii od 19 lipca 2006 r. Wprowadzony do obrotu przez firmę Gilead Sciences. Jest to jedyne połączenie nukleozydów zalecane jako preferowane przez amerykańskie wytyczne dotyczące leczenia (DHHS HIV treatment guidelines, November 2008)

• Atripla® = tenofowir + emtricitabina + efawirenz

Zatwierdzony w lipcu 2006 r. w USA do dawkowania raz dziennie. W Stanach Zjednoczonych wprowadzany na rynek przez firmy Gilead Sciences i Bristol Myers Squibb. Zatwierdzony w Europie w grudniu 2007 r. W Hiszpanii jest on dostępny od maja 2008 r. W Stanach Zjednoczonych, Hiszpanii, Wielkiej Brytanii, Niemczech, Włoszech, Irlandii i Francji posiadaczami pozwoleń są firmy Gilead Sciences i Bristol Myers Squibb. W pozostałych częściach świata, Gilead Sciences i Merck Co.

• Complera® / Eviplera® = tenofowir + emtricitabine + rilpivirine

Zatwierdzone w 2011 roku w USA (Complera) i w Europie (Eviplera). (Complera) i w Europie (Eviplera) do dawkowania raz dziennie. Tylko u pacjentów rozpoczynających leczenie z niską wiremią ze względu na większe ryzyko niepowodzenia leczenia niż w przypadku leku Atripla. Wprowadzony do obrotu przez firmę Gilead Sciences.

• Stribild® = tenofowir + emtricitabine + elvitegravir + cobicistat

zatwierdzony w 2012 roku w USA do dawkowania raz dziennie (przed zatwierdzeniem znany jako Quad, sprzedawany przez Gilead Sciences). Jego stosowanie jest zalecane przez amerykański Departament Zdrowia jako alternatywne (nierekomendowane) leczenie u pacjentów naiwnych, ze względu na ograniczone dane u kobiet i u pacjentów z zaawansowaną chorobą oraz u pacjentów z zachowaną czynnością nerek ze względu na możliwy efekt nerkowy dwóch składników leku (tenofowiru i kobicystatu).

• Triumeq® = abakawir + lamiwudyna + dolutegrawir

Jest to lek podawany raz dziennie u pacjentów, u których nie występuje nadwrażliwość na abakawir. Został on zatwierdzony w USA w sierpniu 2014 r. i jest sprzedawany przez firmę ViiV Healthcare.

• Genvoya® = elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir

Zatwierdzona w 2014 roku jest kombinacją 4-lekową, której nowością jest wprowadzenie nowej wersji tenofoviru (tenofovir alafenamid), która ma mniejszy wpływ na funkcje nerek i kości pacjentów. Lek produkowany jest przez firmę Gilead Pharmaceuticals.

Opracowywane są również dwie kombinacje inhibitorów proteazy o stałej dawce: atazanawir+kobicystat (Bristol-Myers Squibb) oraz darunawir+kobicystat (Tibotec).

Te kombinacje oferują wygodę zmniejszonej liczby tabletek, ale niestety nie wszyscy pacjenci mogą je przyjmować z powodu cech wirusa lub nietolerancji. Podobnie, wraz z pojawieniem się generycznych leków antyretrowirusowych, w zależności od ceny tych kombinacji, ich stosowanie może nie być uzasadnione ze względu na niekorzystny profil efektywności kosztowej. Ponadto wszystkie te połączenia zawierają w swoim składzie analogi nukleozydów, które mają długoterminowe działania niepożądane, takie jak niewydolność nerek, możliwe toksyczne działanie na kości lub zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe; dlatego też badane są połączenia bez tenofowiru i abakawiru (np. LPV/r+). Dlatego badane są połączenia bez tenofowiru lub abakawiru (np. LPV/r+3TC lub ATV/r+3TC) lub nawet całkowicie pozbawione analogów nukleozydów (np. DRV/r+RAL; ATV/r+RAL; ATV/r+MVC, itp.).

Wzmacniacze synergistyczneEdit

Nie mają one same w sobie działania przeciwwirusowego, ale wzmacniają działanie leków przeciwwirusowych. Nie jest powszechnie stosowany.

• Hydroksymocznik, (HU) stosowany w anemii sierpowatej i innych zaburzeniach hematologicznych.

Potęguje działanie ddI, a w mniejszym stopniu AZT i ddC. Prawdopodobnie dlatego, że wydłuża fazę S wzrostu komórek, co pomaga lekom antyretrowirusowym dłużej pozostawać w komórce. Hamuje również reduktazę rybonukleotydową, co prowadzi do zwiększenia wychwytu ddI, AZT lub ddC. HU może powodować supresję szpiku kostnego i zapalenie trzustki. Istnieją zalecenia przeciwko stosowaniu HU.

• Resweratrol (RV), naturalny produkt występujący w winogronach (Vitis vinifera) i innych roślinach.

Potęguje działanie ddI, a w mniejszym stopniu AZT i ddC in vitro. Mechanizm podobny do HU. RV jest lepiej tolerowana i charakteryzuje się mniejszą częstością występowania działań niepożądanych.

• Kwas mykofenolowy jest inhibitorem dehydrogenazy inozynowej.

Potęguje działanie abakawiru, ale zmniejsza działanie AZT i ad4T. Jest on zatwierdzony do stosowania w transplantacji narządów jako mykofenolan mofetylu, nazwa handlowa CellCept®. Istnieją dowody na możliwe działanie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, co czyni go szczególnie interesującym w leczeniu pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C.

• Sok grejpfrutowy lub ekstrakt grejpfrutowy ekstrakt produktu naturalnego.

Sok grejpfrutowy może hamować enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym, ale nie we krwi. Podanie soku przed przyjęciem inhibitorów proteazy może zwiększyć ich biodostępność.

• Leflunomid: nazwa handlowa: Arava®

Siła działania AZT, podobna do HU, RV i kwasu mykofenolowego.