Anzemet Tablets

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mezylan dolasetronu i jego aktywny metabolit,hydrodolasetron (MDL 74,156), są selektywnymi antagonistami receptorów serotoninowych 5-HT3, co do których nie wykazano aktywności na innych znanych receptorach serotoninowych oraz o niskim powinowactwie do receptorów dopaminowych. Receptory serotoninowe 5-HT3 są zlokalizowane na zakończeniach nerwowych błędnika na obwodzie i centralnie w strefie wyzwalania chemoreceptorów w obszarze postrema. Uważa się, że środki chemioterapeutyczne wywołują nudności i wymioty poprzez uwalnianie serotoniny z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego, a następnie uwalniana serotonina aktywuje receptory 5-HT3 znajdujące się na efferentach nerwu błędnego w celu zainicjowania odruchu wymiotnego.

U zdrowych ochotników (N=64), mesylan dolasetronu w pojedynczej dawce dożylnej do 5 mg/kg nie miał wpływu na wielkość źrenic ani na istotne zmiany w zapisie EEG. Wyniki badań neuropsychiatrycznych wykazały, że mesylan dolasetronu nie zmieniał nastroju ani koncentracji. Wielokrotne dobowe dawki dolasetronu nie miały wpływu na tranzyt jelita grubego u ludzi.Dolasetron nie ma wpływu na stężenie prolaktyny w osoczu.

Wpływ na elektrokardiogram

Ocena odstępu QTcF została przeprowadzona w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym u 80 zdrowych osób dorosłych, z 14 pomiarami w ciągu 24 godzin w dniu 4. Maksymalne średnie (95% górna granica ufności) różnice w QTcF w stosunku do placebo po korekcji linii podstawowej wynosiły 14,1 (16,1) i 36,6 (38,6) ms dla produktu ANZEMET w dawce 100 mg i najwyższej dawce terapeutycznej 300 mg, podawanych dożylnie, odpowiednio.ANZEMET w dawce 300 mg raz na dobę powodował około 3-krotnie większe średnie wartości Cmax mesylanu dolasetronu i jego aktywnego metabolitu hydrodolasetronu w dniu 4. w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu terapeutycznej dawki 100 mg produktu ANZEMET.

W oparciu o analizę zależności między ekspozycją a reakcją u zdrowych ochotników, wydłużenie odstępu QTc wydaje się być związane ze stężeniem hydrodolasetronu. Wykorzystując ustaloną zależność ekspozycja-odpowiedź, średnie przewidywane wydłużenie (95% górny przedział przewidywania) odstępu QTcF wynosiło 16,0 (17,1) i 17,9 (19,1) ms dla osób z zaburzeniami czynności nerek i osób w podeszłym wieku po podaniu doustnej dawki 100 mg.

W dokładnym badaniu QT, zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu PR i QRS odnotowano również u zdrowych osób otrzymujących produkt leczniczyANZEMET. Maksymalna średnia (95% górna granica ufności) różnica PR w stosunku do placebo po korekcie podstawowej wynosiła 9,8 (11,6) ms i 33,1 (34,9) ms, odpowiednio dla dawki 100 mg i supraterapeutycznej dawki 300 mg produktu ANZEMET. Maksymalna średnia (95% górna granica ufności) różnica w QRS w stosunku do placebo po korekcji linii podstawowej wynosiła 3,5 (4,5) ms i 13 (14,5) ms, odpowiednio dla dawki 100 mg i supraterapeutycznej 300 mg produktu ANZEMET. Ponad jedna czwarta uczestników leczonych dawką 300 mg miała bezwzględny PR powyżej 200 ms i bezwzględny QRS powyżej 110 ms po zakończeniu leczenia. U kilku z tych osób stwierdzono zmianę w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 25%. (patrz: OSTRZEŻENIA)

Farmakokinetyka u ludzi

Dolasetron podawany doustnie jest dobrze wchłaniany, chociaż lek macierzysty jest rzadko wykrywany w osoczu z powodu szybkiego i całkowitego metabolizmu do najistotniejszego klinicznie gatunku, hydrodolasetronu.

Redukcja dolasetronu do hydrodolasetronu jest pośredniczona przez wszechobecny enzym, reduktazę karbonylową. Cytochrom P-450 (CYP)2D6 jest głównie odpowiedzialny za późniejszą hydroksylację hydrodolasetronu, a zarówno CYP3A, jak i monooksygenaza flawinowa są odpowiedzialne za N-oksydację hydrodolasetronu.

Hydrodolasetron jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej (61,0% podanej dawki doustnej). Inne metabolity moczu obejmują hydroksylowane glukuronidy i N-tlenek.

Hydrodolasetron pojawia się szybko w osoczu, z maksymalnym stężeniem występującym po około 1 godzinie od podania dawki, i jest eliminowany ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 8,1 godziny (%CV=18%) i pozornym klirensem wynoszącym 13,4 ml/min/kg (%CV=29%) u 30 dorosłych. Pozorna bezwzględna dostępność biologiczna oraldolasetronu, określana na podstawie głównego czynnego metabolitu – hydrodolasetronu, wynosi około 75%. Dolasetron podawany doustnie w postaci roztworu dożylnego i tabletek jest biorównoważny. Pokarm nie wpływa na biodostępność dolasetronu przyjmowanego doustnie.

Hydrodolasetron jest eliminowany wieloma drogami, w tym poprzez wydalanie nerkowe oraz po metabolizmie, głównie glukuronidację i hydroksylację. Dwie trzecie podanej dawki jest odzyskiwane z moczem, a jedna trzecia z kałem. Hydrodolasetron jest szeroko dystrybuowany w organizmie ze średnią pozorną objętością dystrybucji wynoszącą 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) w stanie niezmienionym.

Sześćdziesiąt dziewięć do 77% hydrodolasetronu jest związane z plazmaproteiną. W badaniu z dolasetronem znakowanym 14C, dystrybucja radioaktywności do komórek krwi nie była duża. Około 50% hydrodolasetronu wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną. Farmakokinetyka hydrodolasetronu jest liniowa i podobna u mężczyzn i kobiet.

Farmakokinetykę hydrodolasetronu, w specjalnych i docelowych populacjach pacjentów, po doustnym podaniu dolasetronu, podsumowano w Tabeli 1. Farmakokinetyka hydrodolasetronu jest podobna u dorosłych (młodych i w podeszłym wieku) zdrowych ochotników oraz u dorosłych pacjentów z nowotworami otrzymujących chemioterapeutyki. Pozorny klirens po podaniu doustnym hydrodolasetronu jest około 1,6 do 3,4 razy większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. U dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową wiek nie ma wpływu na klirens po doustnym podaniu hydrodolasetronu. Pozorny klirens doustny hydrodolasetronu zmniejsza się o 42% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby i o 44% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku, jednak zaleca się monitorowanie EKG (patrz OSTRZEŻENIA i PRZECIWWSKAZANIA, STOSOWANIE W GERIATRII). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Farmakokinetyka produktu leczniczego ANZEMET Tablets nie została zbadana w populacji pediatrycznej. Jednakże dostępne są następujące dane farmakokinetyczne dotyczące dożylnego wstrzyknięcia produktu ANZEMET podawanego doustnie dzieciom.

Trzydziestu dwóch dziecięcych pacjentów z chorobą nowotworową w wieku od 3 do 11 lat (N=19) i od 12 do 17 lat (N=13) otrzymało 0,6, 1,2 lub 1,8 mg/kg ANZEMETU rozcieńczonego sokiem jabłkowym lub jabłkowo-winogronowym i podanego doustnie. W tym badaniu średni pozorny klirens hydrodolasetronu był 3-krotnie większy w młodszej grupie dziecięcej i 1,8-krotnie większy w starszej grupie dziecięcej niż obserwowany u zdrowych dorosłych ochotników. W tym spektrum pacjentów pediatrycznych, maksymalne stężenia w osoczu były 0,6 do 0,7 razy większe niż obserwowane u zdrowych dorosłych otrzymujących podobne dawki.

Dla 12 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat otrzymujących 1.2 mg/kg ANZEMET Injection rozcieńczonego w soku jabłkowym lub jabłkowo-winogronowym i podawanego doustnie, średni pozorny klirens był o 34% większy, a okres półtrwania o 21% krótszy niż u zdrowych dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.

W poniższej tabeli podsumowano dane farmakokinetyczne z wielu populacji. Należy pamiętać, że badane dawki mogły przekraczać maksymalne zalecane dawki.

Tabela 1: Wartości farmakokinetyczne dla hydrodolasetronu w osoczu po doustnym podaniu produktu ANZEMET*

Badania kliniczne

Podawany doustnie produkt ANZEMET w dawce 100 mg zapobiega nudnościom i wymiotom związanym z umiarkowanie emetogenną terapią przeciwnowotworową, co wykazano na podstawie danych dotyczących 24-godzinnej skuteczności pochodzących z dwóch badań z podwójnie ślepą próbą. Skuteczność opierała się na pełnej odpowiedzi (tj. brak wymiotów, brak leków ratunkowych).

W pierwszym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano dawki pojedynczego doustnego ANZEMETU wynoszące 25, 50, 100 i 200 mg u 60 mężczyzn i 259 kobiet otrzymujących cyklofosfamid i (lub) doksorubicynę. Wystąpiła nostatystycznie istotna różnica w całkowitej odpowiedzi pomiędzy dawką 100 mg i 200 mg. Wyniki podsumowano w tabeli 2.

Tabela 2: Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię umiarkowanie emetogenną

Inne badanie również porównywało pojedyncze doustne dawki ANZEMETU wynoszące 25, 50, 100 i 200 mg u 307 pacjentów otrzymujących umiarkowanie emetogenną chemioterapię. W tym badaniu, dawka 100 mg ANZEMETU dała 73% wskaźnik całkowitej odpowiedzi.

.