APEX

Pytanie kliniczne

Czy wśród ostro chorych medycznie pacjentów przedłużona profilaktyka przeciwzakrzepowa z zastosowaniem betrixabanu zmniejsza częstość występowania VTE w porównaniu z enoksaparyną?

Bottom Line

Wśród ostro chorych pacjentów medycznych betrixaban o przedłużonym czasie trwania przez 35-42 dni nie zmniejszył pierwszorzędowego punktu końcowego bezobjawowej proksymalnej DVT lub objawowej VTE w porównaniu ze standardowym schematem enoksaparyny przez 6-14 dni.

Główne punkty

Hospitalizowani pacjenci medyczni są narażeni na zwiększone ryzyko VTE podczas hospitalizacji i po wypisie. Randomizowane badania kontrolowane placebo, w tym MEDENOX, PREVENT i ARTEMIS, wykazały obiecujące efekty wewnątrzszpitalnej profilaktyki przeciwzakrzepowej z zastosowaniem LMWH, przy względnym zmniejszeniu ryzyka od 45 do 63%. Jednak pacjenci z chorobami medycznymi mogą pozostawać w grupie ryzyka wystąpienia VTE w okresie po wypisie ze szpitala – aż 56,6% wszystkich zdarzeń VTE ma miejsce po wypisie ze szpitala. Badania takie jak MAGELLAN wskazują, że przedłużona profilaktyka VTE z zastosowaniem rywaroksabanu może zmniejszyć częstość nawrotów VTE kosztem nadmiernego krwawienia w porównaniu do standardowej profilaktyki VTE z zastosowaniem enoksaparyny. Nie jest jasne, czy przedłużona antykoagulacja innym DOAC może być skuteczna bez zwiększenia ryzyka klinicznie istotnych krwawień.

W badaniu Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) randomizowano 7 513 ostro chorych hospitalizowanych pacjentów z ryzykiem VTE w stosunku 1:1 do betrixabanu (doustnego inhibitora czynnika Xa) przez 35-42 dni lub enoksaparyny przez 6-14 dni. W celu porównania skuteczności betrixabanu i enoksaparyny w trzech stopniowo włączanych kohortach: pacjenci z podwyższonym stężeniem D-dimerów (kohorta 1), pacjenci z podwyższonym stężeniem D-dimerów lub w wieku ≥75 lat (kohorta 2) oraz wszyscy włączeni do badania pacjenci (populacja ogólna). Nietypowy plan statystyczny badania wymagał, aby jeśli jakakolwiek analiza różnic między grupami nie osiągała istotności statystycznej, wówczas pozostałe analizy były uznawane za eksploracyjne. W kohorcie 1 nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy betaksabanem o przedłużonym czasie działania a enoksaparyną o standardowym czasie działania (6,9% vs. 8,5%; P=0,054). W związku z tym analizy pozostałych dwóch kohort miały charakter eksploracyjny. W tych kohortach wyniki faworyzowały betaksaban z umiarkowaną poprawą w kohorcie 2 (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) i w całej populacji (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). Jednak ponownie, w wyniku wstępnie ustalonego planu statystycznego, należy je interpretować jako analizy eksploracyjne. Częstość poważnych krwawień była podobna (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). Autorzy konkludują, że betrixaban o przedłużonym czasie działania nie poprawia wskaźników pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności wśród medycznie chorych pacjentów z podwyższonym stężeniem D-dimerów, ale analizy eksploracyjne sugerują, że betrixaban może przynosić korzyści w pewnych podgrupach.

Ograniczenia tego badania obejmują jego nietypowy plan analizy statystycznej, brak danych ultrasonograficznych u 15% pacjentów oraz zastosowanie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował bezobjawowe zdarzenia VTE o niepewnym znaczeniu klinicznym. Mimo to betrixaban został zatwierdzony przez FDA w czerwcu 2017 roku do przedłużonej profilaktyki VTE u hospitalizowanych medycznie chorych pacjentów na podstawie tego badania. Jak można się było spodziewać, wywołało to kontrowersje, biorąc pod uwagę, że betrixaban jest jednym z jedynych leków zatwierdzonych przez FDA na podstawie badania, które nie spełniło swojego pierwszorzędowego punktu końcowego. W przeciwieństwie do FDA, brytyjski NICE odmówił dopuszczenia betrixabanu do obrotu na podstawie niespełnienia przez to badanie jego pierwszorzędowego punktu końcowego.

Wytyczne

Do października 2018 r. nie opublikowano żadnych wytycznych odzwierciedlających wyniki tego badania.

Projekt

• Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, podwójnie ślepa próba, aktywnie kontrolowane, badanie fazy 3
• N=7513 randomizowanych w stosunku 1:1 (N=7441 włączone do zmodyfikowanej intencji leczenia)Leczenie)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohorta 1 (n=1914)
    • Kohorta 2 (n=2842)
    • Całkowita populacja (n=3112)
• Enoksaparyna (n=3720)
  • Kohorta 1 (n=1956)
  • Kohorta 2 (n=2893)
  • Populacja ogólna (n=3174)

Populacja

Kryteria włączenia

• Hospitalizowani z jednym z następujących stanów:
  • Ostra zdekompensowana niewydolność serca z wcześniejszą objawową przewlekłą niewydolnością serca
  • Ostra niewydolność oddechowa z przewlekłą objawową chorobą płuc
  • Ostre zakażenie bez wstrząsu septycznego
  • Ostra choroba reumatyczna
  • Ostry udar niedokrwienny mózgu z niedowładem połowiczym kończyn dolnych/paraliżem
• Czynniki ryzyka kwalifikacji:
  • Wiek ≥ 75 lat
  • Wiek 60-74 lata z podwyższonym stężeniem D-dimerów
  • Wiek 40-59 lat z podwyższonym stężeniem D-dimerów i wywiadem VTE lub choroby nowotworowej
• Bezruch:
  • ≥ 24 godziny obserwowane lub przewidywane ciężkie unieruchomienie
  • Obserwowane lub przewidywane ciężkie lub umiarkowane unieruchomienie przez ≥ 3 dodatkowe dni
• Przewidywana ≥ 3 dni hospitalizacji

Kryteria wykluczenia

• Stan wymagający przedłużonej antykoagulacji lub antypłytek
• Czynne krwawienie lub wysokie ryzyko krwawienia
• Przeciwwskazania do leczenia przeciwzakrzepowego
• Ogólne warunki, w których uczestnicy nie są odpowiedni do udziału w badaniu

Charakterystyka wyjściowa

Porównania betrixaban vs. enoksaparyna

• Dane demograficzne:
  • Wiek: 76,6 vs. 76,2 lat
  • Mężczyźni: 45,4% vs. 45,8%
• Wskaźnik masy ciała: 29,21 vs. 29,54
• Czas trwania hospitalizacji: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) dni
• Jednoczesne stosowanie inhibitora glikoproteiny P: 18,0% vs. 17,3%
• Wcześniejsza profilaktyka przeciwzakrzepowa ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Ostry stan medyczny:
  • Niewydolność serca: 44,6% vs. 44,5%
  • Zakażenie: 29,6% vs. 28,2%
  • Niewydolność oddechowa: 11,9% vs. 12,6%
  • Udar niedokrwienny mózgu: 10,9% vs. 11,5%
  • Zaburzenia reumatyczne: 2,9% vs. 3,1%
• Czynnik ryzyka VTE:
  • Poziom D-dimerów ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Wiek ≥ 75 lat: 68,5% vs. 67,0%
  • Historia choroby nowotworowej: 12,4% vs. 11,8%
  • Historia VTE: 8,3% vs. 7,9%
  • Historia niewydolności serca w klasie III-IV wg NYHA: 22,7% vs. 23,0%
  • Współistniejąca ostra choroba zakaźna: 16,0% vs. 16,5%
  • Ciężkie żylaki: 18,7% vs. 18,4%
  • Hormonalna terapia zastępcza: 1,1% vs. 0,8%
  • Dziedziczna lub nabyta trombofilia: <0,1% vs. 0.1%

Interwencje

• Dla pacjentów bez ciężkiej niewydolności nerek (CrCl ≥ 15 do < 30 mL/min) lub jednoczesnego stosowania silnego inhibitora P-gp:
  • Po podaniu dawki początkowej w postaci dwóch kapsułek 80 mg betrixabanu lub placebo, uczestników randomizowano do:
    • Betrixaban: 80 mg PO raz na dobę przez 35-42 dni plus enoksaparyna placebo raz na dobę przez 10±4 dni
    • Enoksaparyna: 40 mg SC raz na dobę przez 10±4 dni i placebo betrixaban raz na dobę przez 35-42 dni
• Dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCl ≥ 15 do < 30 mL/min):
  • Po podaniu dawki początkowej dwóch kapsułek 40 mg betrixabanu lub placebo, uczestników randomizowano do:
    • Betrixaban: 40 mg PO raz na dobę przez 35-42 dni plus enoksaparyna placebo raz na dobę przez 10±4 dni
    • Enoksaparyna: 20 mg SC raz na dobę przez 10±4 dni i betrixaban placebo raz na dobę przez 35-42 dni
• W przypadku pacjentów otrzymujących silny inhibitor P-gp:
  • Po podaniu dawki początkowej w postaci dwóch kapsułek 40 mg betrixabanu lub placebo, uczestników randomizowano do:
    • Betrixaban: 40 mg PO raz na dobę przez 35-42 dni plus enoksaparyna placebo raz na dobę przez 10±4 dni
    • Enoksaparyna: 40 mg SC raz na dobę przez 10±4 dni i betrixaban placebo raz na dobę przez 35-42 dni

Wyniki

Porównania betrixaban vs. Enoxaparin

Primary Outcome

VTE (composite of asymptomatic proximal DVT, symptomatic proximal or distal DVT, symptomatic nonfatal PE, or VTE-related death) Cohort 1 6.9% vs. 8.5% (RR 0.81; 95% CI 0.65-1.00; P=0.054) Kohorta 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Populacja ogólna 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Wyniki drugorzędowe

Objawowa VTE Kohorta 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Kohorta 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Populacja ogółem 0,9% vs 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Pierwotny wynik skuteczności plus zgon z jakiejkolwiek przyczyny Kohorta 1 11,5% vs 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Kohorta 2 9,8% vs 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Populacja ogólna 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Korzyść kliniczna netto (złożona z VTE i poważnego krwawienia) Kohorta 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Kohorta 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0.05) Populacja ogólna 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Duże krwawienie Kohorta 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorta 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Populacja ogólna Bezpieczeństwo 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Poważne lub klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne Kohorta 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Kohorta 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Ogólna populacja bezpieczeństwa 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Analiza podgrup

Nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy schematem badania a podgrupami.

Zdarzenia niepożądane

Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane 54,0% vs. 52,0% Poważne zdarzenie niepożądane 17,7% vs. 16,6% Zgon Jakakolwiek przyczyna: 5,7% vs. 5,8% Krwawienie: <0,1% vs. <0,1% VTE: 0,4% vs. 0,7% Niewydolność serca lub wstrząs kardiogenny: 1,1% vs. 1,5% Zaburzenia arytmiczne: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% Udar niedokrwienny mózgu: 0,6% vs. 0,8% Przyczyna nie sercowo-naczyniowa: 2,6% vs. 2,0% Nieustalona lub nieznana przyczyna: 0,6% vs. 0,5% Udar mózgu Każdy udar mózgu: 0,6% vs. 1,1% Udar niedokrwienny: 0,5% vs. 0,9%

Krytyka

• Około 15% zapisanych pacjentów miało brakującą lub niewartościową ultrasonografię i nie zostało włączonych do głównej analizy skuteczności.
• Z badania wykluczono osoby, które wymagały przedłużonej antykoagulacji lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, były w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia, miały zaburzenia czynności wątroby lub osoby, które miały zarówno ciężką niewydolność nerek (CrCl 15-29 ml/min), jak i wymagały jednoczesnego stosowania inhibitora P-gp. Korzyść-szkodliwość betrixabanu w porównaniu z enoksaparyną u tych pacjentów pozostaje niejasna.

Funding

• Badanie zostało sfinansowane przez Portola Pharmaceuticals.
• Dane zostały zebrane przez Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute i Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Further Reading

1. Turpie AG & Thrombosis prophylaxis in the acutely ill medical patient: insights from the prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX) trial. Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duration of venous thromboembolism risk across a continuum in medically ill hospitalized patients. J Hosp Med 2012. 7:231-8.