APOE4 is associated with cognitive and pathological heterogeneity in patients with Alzheimer’s disease: a systematic review

APOE4+ AD patients do not appear to differ in their overall rates of cognitive decline compared to APOE4- AD patients

Although the heterogeneity between APOE4+ vs. APOE4- pacjenci z AD jest zjawiskiem słabo zbadanym, jedną z kwestii, która była wielokrotnie badana na przestrzeni lat jest to, czy pacjenci z APOE4+ AD przechodzą przyspieszone tempo spadku poznawczego w porównaniu do pacjentów z APOE4- AD. Wyniki tych badań były jednak zdecydowanie niejednoznaczne. Podczas gdy liczne grupy donoszą, że pacjenci z APOE4+ rzeczywiście doświadczają szybszego spadku poznawczego w porównaniu z pacjentami z APOE4-, inne badania wykazały brak różnic związanych z genotypem APOE w tempie spadku poznawczego u pacjentów z AD lub wolniejszy spadek poznawczy u pacjentów z APOE4+ w porównaniu z pacjentami z APOE4- (Tabela 1).

Ogólnie, te rozbieżności pomiędzy zgłaszanymi wskaźnikami spadku funkcji poznawczych u pacjentów z AD APOE4+ vs. APOE4- podkreślają trudność prób ustalenia konsensusu co do udziału jednej cechy, takiej jak genotyp APOE, w ogólnej prezentacji AD. Dodatkowym utrudnieniem jest to, że każde z badań, które przytoczyliśmy w tym przeglądzie, wykorzystuje różne metody analizy, a oceniane przez nie populacje pacjentów często znacznie różnią się pod względem charakterystyki demograficznej. Jak omówiono w części „Wprowadzenie”, wiadomo, że różnice w wieku, płci i pochodzeniu przodków wpływają na podatność na zachorowanie na AD wśród nosicieli APOE4; jest zatem prawdopodobne, że różnice te wpływają również na występowanie AD wśród nosicieli APOE4. Ponadto w niektórych z cytowanych przez nas badań autorzy wykorzystali do analizy stosunkowo niewielką liczbę pacjentów z AD; z tego powodu możliwe jest, że błędy statystyczne typu II mogą wpływać na wnioski przedstawione przez tych autorów (tzn. mała liczebność próby w badaniu mogła spowodować, że nie zaobserwowano różnic między grupami genotypów APOE, nawet jeśli takie różnice rzeczywiście istnieją).

Należy również zauważyć, że duża liczba badań badających wpływ genotypu APOE na występowanie AD koncentrowała się na pacjentach z „prawdopodobną” AD. Prawdopodobna AD jest klasyfikowana przy użyciu standaryzowanych narzędzi do przesiewowych badań poznawczych oraz solidnych testów neuropsychologicznych i musi spełniać ścisłe kryteria, takie jak te opisane przez grupę roboczą NINCDS-ADRDA w 1984 roku lub zaktualizowane kryteria opisane przez grupę roboczą NIA-AA w 2011 roku . Jednakże, samo wykorzystanie profili poznawczych (lub, podobnie, wykorzystanie samych markerów patologicznych) nie może dać 100% pewności rozpoznania AD. Biorąc pod uwagę te informacje, możliwe jest, że niektórzy prawdopodobni pacjenci z AD uwzględnieni w badaniach cytowanych w tym przeglądzie zostali błędnie zdiagnozowani. Zauważono, że osoby z APOE4 stanowią większość pacjentów z rozpoznaną chorobą Alzheimera, u których później, w badaniu PET lub podczas autopsji, stwierdza się Aß-ujemność. Z tego powodu możliwe jest, że wyłączne poleganie na prawdopodobnej diagnozie AD w niektórych z tych badań może skutkować błędami statystycznymi typu I, które mogą wpływać na ich wyniki (tj. potencjalne włączenie do badania pacjentów bez AD, zwłaszcza jeśli było to ważone w kierunku osób z APOE4, mogło spowodować zaobserwowanie istotnych różnic między grupami genotypów APOE, nawet jeśli takie nie istnieją). Jednak zamiast wykluczać takie badania, zdecydowaliśmy się je włączyć, ale wziąć pod uwagę ich ograniczenia w naszej ogólnej, jakościowej ocenie danych.

W odniesieniu do wpływu APOE4 na tempo spadku poznawczego w AD, ocena różnic demograficznych i metodologicznych między wymienionymi powyżej badaniami zapewnia pewną jasność. Na przykład, w wielu z tych badań autorzy mieli dostęp do stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów z AD. Jednym z potencjalnych podejść do oceny wyników jest zatem skupienie się tylko na badaniach ze stosunkowo dużą liczbą uczestników. Co ciekawe, jeśli uwzględnimy tylko badania, które spełniają konserwatywny próg n > 100 pacjentów z AD, istnieją trzy badania, które zgłosiły przyspieszony spadek poznawczy u pacjentów APOE4+ vs. APOE4-, cztery, które zgłosiły brak różnicy, i tylko jedno, które zgłosiło wolniejszy spadek poznawczy u pacjentów APOE4+ vs. APOE4- AD . Co ważne, w trzech największych badaniach z tej grupy, badaniu Kleimana i wsp. analizującym 366 pacjentów z prawdopodobną AD, badaniu Farlowa i wsp. analizującym 374 uczestników badania klinicznego AD leczonych placebo oraz badaniu Aerssensa i wsp. analizującym 504 uczestników badania klinicznego AD leczonych placebo, autorzy nie stwierdzili żadnych różnic związanych z APOE4 w tempie pogarszania się funkcji poznawczych w AD. Badania te sugerują, że przy szerokiej analizie pacjenci z AD, którzy są nosicielami allelu APOE4, nie wydają się posiadać bardziej agresywnej postaci choroby.

Jednakże potrzeba więcej pracy, aby ustalić, czy genotyp APOE może mieć znaczący wpływ na tempo spadku zdolności poznawczych w określonych podgrupach pacjentów z AD, takich jak w obrębie danej grupy wiekowej, płci lub pochodzenia. Na przykład, dwa z wyżej wymienionych badań o dużej mocy, przeprowadzone przez Cosentino i wsp. oraz Craft i wsp. wykazały znaczący, związany z APOE4, wzrost wskaźników pogorszenia funkcji poznawczych w odniesieniu do przypadkowych (tj. nowo zdiagnozowanych) przypadków AD. Sugeruje to, że APOE4 może przyspieszać spadek poznawczy na najwcześniejszych etapach diagnozy AD, ale efekty te mogą się rozproszyć wraz ze wzrostem ciężkości choroby. Ta możliwość byłaby zgodna z tym, co dzieje się przed diagnozą AD, gdzie nosiciele APOE4 wykazują zwiększoną konwersję z łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) do AD w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami . Podobnie, u starszych nosicieli APOE4 bez demencji również odnotowano zwiększoną utratę zdolności poznawczych w porównaniu do starszych nosicieli APOE4 bez demencji, zwłaszcza gdy ci nosiciele APOE4 są pozytywni dla Aß .

Pacjenci z APOE4+ AD mają bardziej amnestyczny profil poznawczy niż pacjenci z APOE4- AD

Innym czynnikiem, który zasługuje na krytyczną uwagę, jest wieloaspektowy charakter poznawczej prezentacji AD. Na przykład, pacjenci z AD są podatni nie tylko na charakterystyczne objawy amnestyczne powszechnie związane z tą chorobą; są oni również podatni na deficyty w innych domenach poznawczych, takich jak funkcje wykonawcze, zdolności wizualno-przestrzenne i język. Rzeczywiście, niektórzy pacjenci z nietypową postacią choroby Alzheimera prezentują odrębne fenotypy poznawcze niezwiązane z amnestią, w tym zespół korowo-podstawny (CBS), w którym pacjenci prezentują upośledzenie ruchowe; wariant czołowy choroby Alzheimera (fvAD), w którym pacjenci prezentują upośledzenie zachowania/funkcji wykonawczych; wariant logopeniczny pierwotnej afazji postępującej (lvPPA), w którym pacjenci prezentują upośledzenie językowe; oraz tylny zanik korowy (PCA), w którym pacjenci prezentują upośledzenie wzroku. Ponadto, nawet w ramach nadrzędnego pojęcia pamięci, istnieje znaczna złożoność, którą należy uwzględnić podczas oceny neuropsychologicznej pacjentów z AD. Na przykład, słabe wyniki w natychmiastowym przypominaniu sobie, opóźnionym przypominaniu sobie i opóźnionym rozpoznawaniu zazwyczaj sugerują amnezję. Jednak trudności w natychmiastowym i opóźnionym przypominaniu sobie, przy braku obniżonych wyników w opóźnionym rozpoznawaniu, sugerują problemy z dostępem leksykalnym, zadaniem, które jest związane ze znacznym zaangażowaniem płatów czołowych.

W celu oceny, czy genotyp APOE może zmieniać profil poznawczy pacjentów z AD, w wielu badaniach wykorzystano narzędzia oceny neuropsychologicznej – w tym przesiewowe narzędzia poznawcze, takie jak Mini-Mental State Examination (MMSE); Krótkie testy neuropsychologiczne, takie jak Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog); lub bardziej dogłębne testy neuropsychologiczne, takie jak California Verbal Learning Test (CVLT) – w próbie określenia potencjalnej rozbieżności w deficytach poznawczych pomiędzy pacjentami APOE4+ vs. APOE4-. APOE4- i APOE4- chorych na AD. Co ciekawe, większość z tych badań wykazała, że pacjenci z chorobą Alzheimera APOE4+ mają stosunkowo wyraźniejsze deficyty pamięci niż pacjenci z chorobą Alzheimera APOE4-, chociaż w kilku badaniach nie stwierdzono związku między genotypem APOE a funkcjami pamięci. Ponadto w wielu badaniach wykazano, że pacjenci z chorobą Alzheimera APOE4- mają stosunkowo wyraźniejsze deficyty w pozapamięciowych sferach poznawczych, takich jak funkcje wykonawcze, zdolności wizualno-przestrzenne i język, niż pacjenci z chorobą Alzheimera APOE4+ , przy czym efekt ten był większy u młodszych pacjentów z chorobą Alzheimera APOE4- niż APOE4+ (zob. tabele 1 i 2). APOE4+ pacjenci z AD (Tabela 2).

Chociaż badania te wykorzystywały różne podejścia metodologiczne, wyniki były ogólnie spójne. Na przykład Scheltens i wsp. połączyli cztery duże kohorty prawdopodobnych chorych na AD za pomocą neuropsychologicznej analizy skupień i znaleźli dwie odrębne grupy – grupę z upośledzoną pamięcią i grupę bez upośledzonej pamięci, przy czym grupa bez upośledzonej pamięci składała się głównie z młodszych pacjentów z APOE4-, w porównaniu z grupą z upośledzoną pamięcią. Kim i wsp. zrekrutowali 846 południowokoreańskich pacjentów, u których rozpoznano prawdopodobną AD i podzielili ich na trzy grupy pod względem wieku (< 65, 65-74 i ≥ 75 lat). Autorzy odkryli, że młodsi (< 65 lat) pacjenci z APOE4- AD osiągali gorsze wyniki w zadaniach funkcji wykonawczych w porównaniu z młodszymi pacjentami z APOE4+ AD, podczas gdy średniozaawansowani (65-74 lata) pacjenci z APOE3/4 AD osiągali gorsze wyniki w zadaniach wizualno-przestrzennych w porównaniu z średniozaawansowanymi pacjentami z APOE4/4 AD, a starsi (≥ 75 lat) pacjenci z APOE4/4 AD osiągali gorsze wyniki w zadaniach pamięci werbalnej w porównaniu ze starszymi pacjentami z APOE4- AD. Wreszcie, Wolk i wsp. porównali różnice poznawcze u 67 pacjentów z APOE4+ vs. 24 pacjentów z APOE4-, u których zdiagnozowano łagodną postać AD i którzy posiadali profile biomarkerów CSF zgodne z AD. Pacjenci z APOE4+ mieli gorsze wyniki w zakresie retencji pamięci, podczas gdy pacjenci z APOE4- byli bardziej upośledzeni w testach pamięci roboczej, funkcji wykonawczych i dostępu leksykalnego, ale nie w testach nazywania konfrontacyjnego.

Wyniki te sugerują, że pacjenci z AD prawdopodobnie różnią się w swoich poznawczych prezentacjach w oparciu o ich genotyp APOE, z pacjentami APOE4+ AD prezentującymi stosunkowo bardziej wyraźne deficyty amnestyczne niż pacjenci APOE4- AD, i pacjentami APOE4- AD prezentującymi stosunkowo więcej deficytów niepamięci niż pacjenci APOE4+ AD. Wniosek ten jest również zgodny z odnotowaną obserwacją, że pacjenci z AD prezentujący nietypowe fenotypy, takie jak CBS, fvAD, lvPPA i PCA, są mniej prawdopodobne, aby być nosicielami APOE4 .

Co ciekawe, posiadanie allelu APOE4 było również związane z obniżoną wydajnością pamięci u osób starszych bez demencji, a także z częstszym występowaniem amnestycznego MCI w porównaniu z nieamnestycznym MCI . Sugeruje to, że posiadanie allelu APOE4 może powodować zwiększone deficyty pamięci w całym kontinuum od starzenia się do AD, chociaż należy zauważyć, że u nosicieli APOE4 stwierdzono również zwiększone ryzyko rozwoju kilku demencji niezwiązanych z AD, w tym otępienia naczyniopochodnego (VaD), otępienia z ciałami Lewy’ego (LBD) i otępienia czołowo-skroniowego (FTD), które często nie wykazują fenotypu z przewagą amnestii.

Pacjenci z APOE4+ AD mają większy zanik w przyśrodkowym płacie skroniowym niż pacjenci z APOE4- AD

Deficyty poznawcze obserwowane u pacjentów z AD są bezpośrednim wynikiem patologicznych nieprawidłowości, które pojawiają się w mózgu pacjenta w trakcie trwania choroby. Patologia AD charakteryzuje się charakterystycznym nagromadzeniem blaszek amyloidowych zawierających Aß oraz hiperfosforylowanych tau zawierających splątki neurofibrylarne (NFT). Blaszki amyloidowe są pozakomórkowe i gromadzą się w mózgu w sposób dość rozproszony, zwykle rozpoczynając się w neocortex (faza 1 wg Thal), a następnie w korze entorhinalnej, hipokampie i korze wyspowej (faza 2 wg Thal), a ostatecznie gromadząc się w regionach podkorowych, takich jak podstawna część przodomózgowia i pnia mózgu (fazy 3-5 wg Thal). Z drugiej strony, NFT są wewnątrzkomórkowe i gromadzą się w mózgu w sposób bardziej zlokalizowany i regionalnie konserwowany, zwykle występując najpierw w regionach kory przezciemieniowej i kory śródwęchowej (etapy I-II wg Braaka), następnie w hipokampie i sąsiednich regionach neokorowych (etapy III-IV wg Braaka), a ostatecznie gromadząc się w pozostałej części neokory (etapy V-IV wg Braaka). Trzecią główną cechą patologiczną AD jest „zanik mózgu”, mierzony przez zmniejszenie objętości lub ścieńczenie kory obserwowane podczas obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI). Ogólnie rzecz biorąc, atrofia obserwowana w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera podąża tą samą regionalną ścieżką co NFT, z pierwszymi oznakami utraty objętości obserwowanymi w przyśrodkowym płacie skroniowym w fazie MCI, następnie w neokorowych częściach płata skroniowego, potem w płacie ciemieniowym, a w końcu w płacie czołowym w trakcie MCI i progresji choroby Alzheimera. Oprócz tych trzech charakterystycznych cech patologii AD, inne ważne zdarzenia patologiczne, które również występują w przebiegu choroby, obejmują neurozapalenie, deficyty w metabolizmie komórkowym, dysfunkcję cholinergiczną, nieprawidłową aktywność sieciową i patologię mózgowo-naczyniową .

W odniesieniu do wpływu genotypu APOE na patologię AD, najbardziej przekonujące wyniki opublikowane do tej pory opisują różne regionalne wzorce atrofii mózgu obserwowane u pacjentów z APOE4+ vs. APOE4- AD. Podczas gdy w kilku badaniach nie zaobserwowano żadnych różnic w objętości mózgu lub grubości kory między pacjentami z APOE4+ i APOE4-, w zdecydowanej większości badań, które do tej pory zajęły się tym tematem, stwierdzono, że pacjenci z APOE4+ wykazują większą utratę objętości lub ścieńczenie kory w przyśrodkowym płacie skroniowym niż pacjenci z APOE4-, przy czym wiele z nich donosi, że pacjenci z APOE4+ i APOE4- wykazują większą utratę objętości lub ścieńczenie kory w przyśrodkowym płacie skroniowym niż pacjenci z APOE4-. Pacjenci z APOE4- wykazują wolumetryczny spadek w określonych strukturach przyśrodkowego płata skroniowego, takich jak hipokamp, jądro migdałowate i kora zakrętu obręczy. Ponadto, wiele z tych badań wykazało również, że pacjenci z APOE4- wykazują większy ubytek objętości lub ścieńczenie korowe w płatach czołowych i ciemieniowych niż pacjenci z APOE4+ (Tabela 3).

Co ważne, w wielu z tych badań zauważono bezpośrednią korelację między regionalnymi wzorcami atrofii mózgu, które zaobserwowano między pacjentami APOE4+ vs. APOE4- AD, a różnicami w profilu poznawczym, które zaobserwowano u tych samych pacjentów. Na przykład w badaniu Scheltensa i wsp. autorzy przeanalizowali również dane MRI ze swoich czterech dużych prawdopodobnych kohort chorych na AD i zaobserwowali, że w ich grupie bez zaburzeń pamięci, która była wzbogacona o pacjentów z APOE4- AD, wystąpił mniejszy ubytek objętości hipokampa i większy ubytek objętości tylnej kory niż w grupie z zaburzeniami pamięci. Z kolei w badaniu Kim i wsp. autorzy zmierzyli ścieńczenie kory mózgowej za pomocą MRI u 846 południowokoreańskich pacjentów z prawdopodobną AD i stwierdzili, że u młodszych (< 65 lat) pacjentów z APOE4- AD, którzy gorzej radzili sobie z zadaniami funkcji wykonawczych, występowało zwiększone obustronne ścieńczenie kory mózgowej w bocznej części czołowej, Natomiast u starszych (≥ 75 lat) pacjentów z APOE4+ AD, którzy gorzej radzili sobie z zadaniami dotyczącymi pamięci werbalnej, stwierdzono zwiększone obustronne ścieńczenie kory w obszarach skroniowych przyśrodkowych w porównaniu ze starszymi pacjentami z APOE4- AD. Wreszcie, w badaniu Wolk i wsp. autorzy wykorzystali MRI do pomiaru objętości mózgu i grubości kory u pacjentów z łagodną postacią choroby Alzheimera i stwierdzili, że pacjenci z APOE4+ AD, którzy osiągali gorsze wyniki w zakresie retencji pamięci, wykazywali większą utratę objętości hipokampa niż pacjenci z APOE4- AD, natomiast pacjenci z APOE4- AD, którzy osiągali gorsze wyniki w zakresie pamięci roboczej, funkcji wykonawczych i dostępu leksykalnego, wykazywali mniejszą grubość kory w górnym płacie ciemieniowym, okolicy przedmurza i zakręcie kątowym niż pacjenci z APOE4+ AD.

Pacjenci z APOE4+ AD nie wydają się mieć wyższych poziomów Aß niż pacjenci z APOE4- AD

Jak wspomniano powyżej, regionalny zanik mózgu, który obserwuje się u pacjentów z AD, jest uważany za bezpośredni wynik akumulacji tau, która stopniowo występuje w neuronach w tych regionach mózgu. Uważa się, że to odkładanie tau i regionalna progresja NFT prawdopodobnie następują po akumulacji Aß/odkładaniu blaszekamyloidu, które rozpoczynają się we wczesnym okresie patogenezy AD. Biorąc pod uwagę te informacje, ważne jest, aby ustalić, czy prezentacja tych dwóch charakterystycznych patologii również wykazuje heterogenność u pacjentów z AD APOE4+ w porównaniu z APOE4- i jak ta prezentacja może się odnosić do różnic w atrofii mózgu i deficytów poznawczych, które są obserwowane u tych pacjentów. Jeśli chodzi o Aß, dobrze udokumentowano, że osoby będące nosicielami allelu APOE4 gromadzą Aß w mózgu w młodszym wieku niż osoby niebędące nosicielami, i że ma to miejsce na długo przed wystąpieniem AD. Na przykład metaanaliza z 2015 r. przeprowadzona przez Jansena i wsp. wykazała, że zanim nosiciele APOE4/4 ukończą 40 lat, u około 15% z nich stwierdza się już dodatni wynik na obecność mózgowego Aß (wykrywanego za pomocą PET lub płynu mózgowo-rdzeniowego), podczas gdy próg ten nie jest osiągany do 55 roku życia w przypadku nosicieli APOE3/4 i 65 roku życia w przypadku nosicieli APOE3/3 . Wykazano jednak, że stężenia Aß osiągają plateau przed klinicznym rozpoznaniem AD, więc oczekuje się, że wszelkie różnice w stężeniach Aß związane z genotypem APOE nie będą tak dramatyczne po przejściu pacjenta w AD, jak to ma miejsce podczas liniowej fazy akumulacji Aß. Z tego powodu być może nie jest zaskakujące, że kilka badań, w których porównywano poziomy Aß u pacjentów z APOE4+ i APOE4- wykazało sprzeczne wyniki, przy czym w niektórych badaniach odnotowano zwiększone poziomy Aß w mózgach pacjentów z APOE4+ AD w porównaniu z pacjentami z APOE4- AD, w niektórych nie odnotowano zmian w poziomach Aß między tymi dwiema grupami, a w niektórych odnotowano zmniejszone poziomy Aß w mózgach pacjentów z APOE4+ AD w porównaniu z pacjentami z APOE4- AD (Tabela 4).

Przyglądając się bliżej tym badaniom, trudno jest wydać jednoznaczne oświadczenie na temat tego, jak dokładnie genotyp APOE wpływa na poziom Aß lub rozmieszczenie blaszek amyloidowych w mózgach pacjentów z AD. Na przykład w badaniach Drzezgi i wsp. (32 pacjentów z umiarkowaną postacią AD), Rowe i wsp. (53 pacjentów z łagodną postacią AD) oraz Lehmann i wsp. (52 pacjentów z prawdopodobną postacią AD) wykorzystano analizę Pittsburgh Compound B (PIB) PET u pacjentów z AD dobranych pod względem wieku i zdolności poznawczych, u których potwierdzono obecność Aß-dodatnich, ale w każdym z tych badań uzyskano inne wnioski dotyczące względnego poziomu Aß u pacjentów z APOE4+ i APOE4-. Być może przyszłe prace na ten temat ujawnią bardziej specyficzne regionalnie różnice w rozmieszczeniu Aß w mózgach pacjentów z APOE4+ i APOE4-. Wskazuje na to badanie Lehmanna i wsp., w którym zaobserwowany spadek Aß u pacjentów z APOE4+ AD był zlokalizowany głównie w prawych bocznych czołowo-skroniowych regionach mózgu .

Oczywiście należy również zauważyć, że blaszki amyloidowe są tylko jednym z przejawów patologii Aß, która może wystąpić w mózgu. Aß może również odkładać się w ścianach tętnic (mózgowa angiopatia amyloidowa; CAA) lub wewnątrz neuronów (Aß wewnątrzneuronalne). Co ciekawe, w kilku badaniach wykazano, że u pacjentów z APOE4+ AD częściej występuje CAA niż u pacjentów z APOE4- AD. Jeśli chodzi o Aß śródmiąższowe, chociaż w jednym z badań stwierdzono, że mózgi pośmiertne pacjentów z APOE4+ z AD mają wyższy poziom Aß śródmiąższowego niż mózgi pacjentów z APOE4- z AD , konieczne jest przeprowadzenie znacznie większej liczby badań, zanim będzie można wydać jakiekolwiek rozstrzygające oświadczenia na ten temat.

Pacjenci z APOE4+ AD wydają się rozwijać więcej patologii tau w przyśrodkowym płacie skroniowym niż pacjenci z APOE4- AD

Podobnie jak w przypadku Aß, istnieją liczne doniesienia, że nosiciele APOE4 posiadają wyższe poziomy patologii tau niż osoby nie będące nosicielami przed wystąpieniem AD, chociaż ten wpływ na przedkliniczną patologię tau nie wydaje się być prawie tak silny, jak wpływ APOE4 na przedkliniczne poziomy Aß. Na przykład w badaniu, w którym Braak i współpracownicy analizowali tkanki mózgowe pobrane podczas autopsji od osób, które osiągnęły stadium I w skali Braaka (tylko kora transentorhinalna) w stosunkowo młodym wieku (poniżej 47 lat), autorzy odnotowali znaczny wzrost odsetka nosicieli APOE4 w tej grupie (36%) w porównaniu z odsetkiem nosicieli APOE4 w grupie kontrolnej (16%). W późniejszym, bardziej uogólnionym badaniu autopsyjnym przeprowadzonym przez Braaka i współpracowników również zaobserwowano, że kobiety będące nosicielkami APOE4 spełniały kryteria stadium Braaka II (kora entorhinalna) i III (hipokamp) 3 lata wcześniej niż osoby niebędące nosicielkami. W kilku nowszych badaniach wykazano również dominujący wpływ genotypu APOE na poziom tau przed rozpoznaniem choroby Alzheimera u kobiet. W każdym z tych badań autorzy donosili, że posiadanie APOE4 zwiększa stężenie tau w płynie mózgowo-rdzeniowym szczególnie u kobiet będących nosicielkami APOE4, przy czym w dwóch z tych badań donoszono, że ten związany z APOE4 wpływ na stężenie tau w płynie mózgowo-rdzeniowym występował tylko wtedy, gdy u kobiet stwierdzono patologię Aß.

W odniesieniu do pacjentów z AD APOE4+ vs. APOE4-, patologia tau również wydaje się różnić w zależności od genotypu APOE, chociaż podstawowe różnice w tym przypadku wydają się obracać wokół regionalnego wzorca dystrybucji NFT, w przeciwieństwie do ogólnych poziomów (Tabela 5). Na przykład Murray i wsp. podali, że gdy przypadki AD z autopsji podzielono na trzy odrębne grupy na podstawie regionalnego wzorca obserwowanej patologii NFT („z wyłączeniem hipokampa”, „typowa” i „z przewagą układu limbicznego”), zaobserwowano tendencję do mniejszej liczby nosicieli APOE4 w grupie AD „z wyłączeniem hipokampa”, a w grupie AD „z przewagą układu limbicznego” było znacznie więcej nosicieli APOE4 o późnym początku (powyżej 65 roku życia w chwili rozpoznania) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami. Chociaż w nowszym badaniu nie udało się powtórzyć tego odkrycia w zestawie przypadków autopsji AD wzbogaconych o nietypową postać (w których nosiciele APOE4 byli niedoreprezentowani), wydaje się, że istniała tendencja (p = 0,0992) w kierunku większej liczby nosicieli APOE4 wśród przypadków AD „limbic predominant” i mniejszej liczby nosicieli APOE4 wśród przypadków AD „hippocampal-sparing” . Co ciekawe, w najnowszej pracy uzupełniającej Murray i współpracownicy również wykazali, że „typowi” pacjenci z AD APOE4+, w porównaniu z „typowymi” pacjentami z AD APOE4-, mają więcej patologii NFT w jądrze podstawnym Meynerta (nbM), głównym źródle unerwienia cholinergicznego w mózgu.

Aby zbadać tę korelację między genotypem APOE a patologią tau u żywych osób, badacze zaczęli wykorzystywać ostatnio opracowane ligandy PET do obrazowania tau w celu porównania poziomów tau u pacjentów APOE4+ vs. APOE4- z AD. Na przykład w niewielkim badaniu przeprowadzonym przez Ossenkoppele i wsp. z wykorzystaniem ligandu 18F-AV-1451 tau PET u 20 osób, u których zdiagnozowano MCI lub AD, stwierdzono zwiększony wychwyt ligandu PET w obustronnej przyśrodkowej korze skroniowej i prawej korze skroniowo-ciemieniowej pacjentów APOE4+ w porównaniu z pacjentami APOE4-. W badaniu Whitwell i wsp. wykorzystującym 18F-AV-1451 do badania odkładania się tau u 62 amyloidododatnich pacjentów z typowym i atypowym przebiegiem choroby, autorzy podzielili badanych na trzy grupy (ECLo/CLo, ECLo/CHi i ECHi/CHi) na podstawie ilości tau obserwowanej w korze zarodkowej (EC) w porównaniu z całą korą (C). Autorzy stwierdzili, że częstość APOE4 była istotnie niższa w grupie ECLo/CHi, co sugeruje, że pacjenci z APOE4- mają mniejszą względną akumulację tau w regionie kory śródwęchowej niż pacjenci z APOE4+ AD w kontekście wysokiego korowego obciążenia tau. Wreszcie w badaniu Mattssona i wsp., w którym również wykorzystano ligand 18F-AV-1451 tau PET, ponownie na mieszanej grupie pacjentów z MCI i AD (łącznie 65 pacjentów), autorzy zgłosili zwiększony ładunek tau w korze zakrętu obręczy (w stosunku do całej kory) u pacjentów APOE4+ w porównaniu z pacjentami APOE4-, podczas gdy ładunek tau w płatach ciemieniowych i potylicznych był wyższy u pacjentów APOE4- w porównaniu z pacjentami APOE4+.

By być jasne, te badania dotyczące patologii tau w APOE4+ vs. APOE4- pacjentów z AD są nadal nieco wstępne, z dodatkową pracą wymaganą do udzielenia pewnej odpowiedzi na to pytanie. W szczególności, dodatkowe badania ligandu tau PET są wymagane w czystych populacjach AD i przy większej liczebności próby. Ponadto, podobnie jak w przypadku innych badań na ten temat, należy przeprowadzić analizę specyficznych podgrup w odniesieniu do wieku, płci i pochodzenia rodowego. Jednak na podstawie tych wczesnych wyników wydaje się, że pacjenci z APOE4+ mogą posiadać stosunkowo więcej NFT w przyśrodkowym płacie skroniowym, zwłaszcza w korze zarodkowej, podczas gdy pacjenci z APOE4- mogą posiadać więcej NFT w innych regionach korowych, takich jak płaty czołowe i ciemieniowe.

.