Application effect of apatinib in patients with failure of standard treatment for advanced malignant tumours

Zaawansowane nowotwory złośliwe są trudne do wyleczenia. W przypadku większości typów nowotworów chemioterapia jest nadal jednym z pierwszych wyborów leczenia. Jednak niektórzy pacjenci nie są w stanie przestrzegać skutecznego cyklu chemioterapii, a skuteczność leczenia i jakość życia ulegają pogorszeniu z powodu działań niepożądanych chemioterapii. Przy wyborze leczenia należy brać pod uwagę zarówno skuteczność, jak i wpływ leczenia na jakość życia pacjentów, aby wydłużyć czas przeżycia chorych z zaawansowanym rakiem i poprawić jakość życia. Wraz z rozwojem medycyny precyzyjnej i dogłębnymi badaniami nad nowotworami oczekuje się, że terapia celowana stanie się nowym przełomowym punktem w leczeniu nowotworów złośliwych. Obecnie istnieją pewne leki celowane stosowane w leczeniu klinicznym i w połączeniu z innymi metodami leczenia, które zapewnią nową koncepcję terapeutyczną dla standardowego leczenia wielu nowotworów złośliwych.

Obecnie terapie celowane otrzymały szeroką uwagę, a antyangiogenne leki celowane stały się jednym z gorących punktów badań. Apatinib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje VEGFR-2 i wiąże się z ligandami, takimi jak receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGFR-2, aby hamować angiogenezę nowotworów. W porównaniu z lekami, które celują w VEGFR-1, apatynib, który celuje w VEGFR-2, ma lepszą zdolność antyangiogenną. Apatinib jest jednym z najbardziej obiecujących leków o działaniu antyangiogennym. Obecnie apatynib jest badany doświadczalnie w różnych typach nowotworów. Wyniki potwierdziły, że apatinib jest skuteczną metodą leczenia nowotworów złośliwych. Apatinib w połączeniu z chemioterapią lub terapią celowaną może jeszcze bardziej poprawić skuteczność kliniczną. Co więcej, powiązane eksperymenty pokazują, że apatinib jest lepszy od innych leków antyangiogennych i ma dobre bezpieczeństwo. Dlatego apatynib jest rozsądny i skuteczny w leczeniu różnych zaawansowanych nowotworów.

Na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w 2014 r., Niektórzy uczeni zgłosili randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy apatynibu jako schematu trzeciej linii dla zaawansowanego raka żołądka i nowotworów połączenia żołądkowo-przełykowego. W rezultacie mediany czasu całkowitego przeżycia (4,7 i 6,5 miesiąca) oraz czasu PFS (1,8 i 2,6 miesiąca) pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka i guzami połączenia żołądkowo-przełykowego, odpowiednio, były znacząco dłuższe w grupie apatynibu niż w grupie placebo. Apatynib wykazał również dobrą skuteczność w badaniach klinicznych II fazy w przerzutowym potrójnie ujemnym raku piersi, z ORR i DCR wynoszącymi odpowiednio 16,7 i 66,7%. Ponadto apatynib jest również stosowany w leczeniu innych nowotworów, w tym zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca i zaawansowanego raka wątroby. Badania kliniczne II fazy dotyczące tych nowotworów sugerują, że apatynib może znacząco wydłużyć PFS u pacjentów oraz że pacjenci wykazywali różne ORR i DCR . W tym badaniu u pacjentów ORR wynosił 16,1%, DCR 64,5%, a mediana PFS 2,66 miesiąca, podobnie do wyników powyższego badania. Pacjenci z wieloma zaawansowanymi nowotworami złośliwymi i niepowodzeniem leczenia po zastosowaniu standardowego schematu, którzy byli leczeni apatynibem, nadal wykazywali poprawę wyników. Ponadto, w przypadku pacjentów z punktacją ECOG od 1 do 2 i < 3 miejscami przerzutów, wskaźniki te były wyższe niż w przypadku pacjentów z punktacją ECOG ≥3 i ≥ 3 przerzutami (w obu przypadkach P < 0,05), co wskazuje, że stan fizyczny tych pacjentów uległ poprawie. Im mniejszy był stopień zaawansowania nowotworu, tym lepsze było działanie terapeutyczne apatynibu.

Badania wykazały, że apatynib może hamować pompę efflux pośredniczoną przez glikoproteinę P (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1), białko związane z opornością wielolekową 1 (MRP1), ATP-binding cassette subfamily C member 1 Transporter gene (ABCC1), breast cancer resistance protein (BCRP), and ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2) to reverse multidrug resistance in solid tumour cells . Ponadto apatinib może również zmniejszać fosforylację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym 1/2 i fosforylację kinazy białkowej B, indukować apoptozę i hamować proliferację wielolekoopornych komórek białaczki HL-60, a także zwiększać efekt zabijania sparowanego leczenia doksorubicyną na komórkach białaczki z wysoką ekspresją ABCB-1. W tym badaniu ORR, DCR i PFS u pacjentów leczonych schematami drugiej i trzeciej linii były nieco wyższe niż u pacjentów leczonych schematem pierwszej linii, co sugeruje, że pacjenci z lekoopornością na chemioterapię drugiej i trzeciej linii mogą nadal być w stanie uzyskać dobry efekt leczenia apatynibem. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w czasie DCR lub PFS między chorymi leczonymi różnymi schematami (P > 0,05), co może być związane z małą liczebnością próby. Warto zwrócić uwagę, że leki antyangiogenne mają również problem lekooporności, co może powodować ich nieskuteczność po pewnym czasie leczenia. W przypadku nawrotu nowotworu efekt ten może być spowodowany niezależnymi od guza szlakami sygnalizacyjnymi VEGFR, które są kompensowane przez inne szlaki sygnalizacyjne. Istnieje również wiele badań klinicznych, w których podjęto próbę połączenia apatynibu z chemioterapią w celu opanowania lekooporności.

Pośród różnych typów nowotworów rak neuroendokrynny charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem złośliwości oraz skłonnością do nawrotów i przerzutów. Obecnie głównym sposobem leczenia jest chirurgia. Zaawansowani chorzy są stosunkowo oporni na chemioterapię, dlatego rozważa się zastosowanie oktreotydu i ewerolimusu. Jako leki pierwszego rzutu podaje się sunitinib i inne. Spośród 3 pacjentów z rakiem neuroendokrynnym w tym badaniu, u 1 nastąpiła progresja po zastosowaniu schematu trzeciej linii i uzyskano częściową remisję po leczeniu apatinibem. Czas PFS wyniósł 11,5 miesiąca. Pozostałych 2 pacjentów utrzymywało stabilną chorobę z czasem PFS wynoszącym > 9 miesięcy. Te 3 pacjentki nadal przyjmowały lek; 1 pacjentka z rakiem endometrium uzyskała częściową remisję, a czas PFS wynosił 4 .6 miesiąca; 1 pacjentka z rakiem szyjki macicy również osiągnęła stabilną chorobę i utrzymywała PFS przez 6,2 miesiąca; pacjentka ta jest obecnie na lekach podtrzymujących. Wynik ten sugeruje, że apatynib może osiągać lepsze wyniki w wyżej wymienionych nowotworach niż w innych typach nowotworów. Obecnie nie ma skutecznej terapii celowanej dla potrójnie ujemnego raka piersi, a chemioterapia jest nadal głównym sposobem leczenia. Do badania włączono 10 chorych na zaawansowanego raka piersi, z których 7 miało zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi. Po zastosowaniu apatynibu u 1 chorej uzyskano częściową ulgę, u 3 chorych osiągnięto stabilność choroby, a mediana czasu PFS wyniosła 1,1 miesiąca. Tym samym apatynib może być skuteczną terapią dla chorych na potrójnie ujemnego raka piersi, u których możliwości leczenia są ograniczone, a rokowanie złe. Ze względu na szeroki zakres typów chorób w tym badaniu, wielkość próby dla każdego typu choroby była niewielka, a wartość wyników analizy jest ograniczona. W kolejnych badaniach można rozważyć dalsze rozszerzenie wielkości próby lub dalsze badanie pojedynczego typu choroby.

W tym badaniu najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były nadciśnienie tętnicze, neutropenia i zespół ręka-stopa, podobne do tych zgłaszanych w innej literaturze . Jednak większość pacjentów może kontynuować przyjmowanie leku po jego zmniejszeniu lub odstawieniu, a tolerancja jest dobra. Wśród naszych pacjentów, 1 pacjent, który był leczony kapecytabiną podczas przyjmowania apatynibu, zmarł z powodu krwotoku mózgowego z powodu trombocytopenii w stadium IV. Nie ma ostatecznych podstaw, aby udowodnić, że apatynib w połączeniu z chemioterapią jest lepszy niż terapia pojedynczym lekiem, a rygorystyczne badanie kliniczne jest potrzebne do zbadania skuteczności i bezpieczeństwa tego schematu oraz znalezienia odpowiedniej grupy do chemioterapii.