Arimidex 1mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Arimidex jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest wytwarzany głównie w wyniku przekształcenia androstenedionu w estron przez kompleks enzymów aromatazy w tkankach obwodowych. Estron jest następnie przekształcany do estradiolu. Wykazano, że zmniejszenie stężenia krążącego estradiolu ma korzystne działanie u kobiet z rakiem piersi. U kobiet po menopauzie Arimidex w dawce dobowej 1 mg powodował supresję estradiolu o ponad 80% przy użyciu bardzo czułego testu.

Arimidex nie ma działania progestagennego, androgennego ani estrogennego.

Dobowe dawki produktu Arimidex do 10 mg nie mają żadnego wpływu na wydzielanie kortyzolu lub aldosteronu, mierzone przed lub po standardowym badaniu z użyciem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Suplementacja kortykoidami nie jest zatem konieczna.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi

Terapia pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi

Dwa podwójnie ślepe, Przeprowadzono dwa kontrolowane badania kliniczne o podobnej konstrukcji (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) w celu oceny skuteczności produktu Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu w przypadku lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z dodatnim lub nieznanym receptorem hormonalnym u kobiet po menopauzie. Randomizacji poddano 1021 pacjentek, które otrzymywały Arimidex w dawce 1 mg raz na dobę lub tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do progresji nowotworu, odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz bezpieczeństwo.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych, badanie 1033IL/0030 wykazało statystycznie istotną przewagę produktu Arimidex nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji nowotworu (współczynnik zagrożenia (HR) 1,42, 95% przedział ufności (CI) , mediana czasu do progresji 11,1 i 5,6 miesiąca odpowiednio dla produktu Arimidex i tamoksyfenu, p=0,006); wskaźniki obiektywnej odpowiedzi na leczenie były podobne dla produktu Arimidex i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że Arimidex i tamoksyfen miały podobne wskaźniki obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czas do progresji nowotworu. Wyniki uzyskane w drugorzędowych punktach końcowych potwierdzały wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności. Liczba zgonów w grupach leczonych w obu badaniach była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w całkowitym przeżyciu.

Terapia drugiego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi

Arimidex był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby po leczeniu tamoksyfenem zaawansowanego lub wczesnego raka piersi. Łącznie 764 pacjentki poddano randomizacji w celu otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg produktu Arimidex lub octanu megestrolu 40 mg cztery razy na dobę. Czas do progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi były pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności. Obliczono również wskaźnik długotrwałej (ponad 24 tygodnie) stabilnej choroby, wskaźnik progresji i przeżycia. W obu badaniach nie stwierdzono istotnych różnic między ramionami leczenia w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności.

Adiuwantowe leczenie wczesnego inwazyjnego raka piersi u pacjentek z dodatnimi receptorami hormonalnymi

W dużym badaniu III fazy przeprowadzonym z udziałem 9 366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz poniżej), wykazano statystyczną przewagę produktu Arimidex nad tamoksyfenem w zakresie przeżycia wolnego od choroby. Większe korzyści zaobserwowano w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby na korzyść produktu Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem w prospektywnie zdefiniowanej populacji kobiet z dodatnimi receptorami hormonalnymi.

Tabela 3 Podsumowanie punktów końcowych ATAC: 5-letnia analiza zakończenia leczenia

a Przeżycie wolne od choroby obejmuje wszystkie zdarzenia nawrotu i jest definiowane jako pierwsze wystąpienie nawrotu loko-regionalnego, kontralateralnego nowego raka piersi, nawrotu odległego lub zgonu (z jakiegokolwiek powodu).

b Przeżycie wolne od choroby odległej jest definiowane jako pierwsze wystąpienie nawrotu odległego lub zgonu (z jakiegokolwiek powodu).

c Czas do nawrotu jest zdefiniowany jako pierwsze wystąpienie nawrotu loko-regionalnego, kontralateralnego nowego raka piersi, nawrotu odległego lub zgonu z powodu raka piersi.

d Czas do nawrotu odległego jest zdefiniowany jako pierwsze wystąpienie nawrotu odległego lub zgonu z powodu raka piersi.

e Liczba (%) pacjentów, którzy zmarli.

Połączenie produktu Arimidex i tamoksyfenu nie wykazało korzyści w zakresie skuteczności w porównaniu z tamoksyfenem u wszystkich pacjentów, jak również w populacji pacjentów hormonozależnych. To ramię leczenia zostało wycofane z badania.

Przy uaktualnionej obserwacji z medianą 10 lat, wykazano, że długoterminowe porównanie efektów leczenia produktem Arimidex w stosunku do tamoksyfenu jest zgodne z poprzednimi analizami.

Adiuwantowe leczenie wczesnego inwazyjnego raka piersi u pacjentek z receptorami hormonalnymi dodatnimi leczonych adiuwantowym tamoksyfenem

W badaniu III fazy (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) przeprowadzonym w grupie 2,579 kobiet po menopauzie z hormonalnie dodatnim wczesnym rakiem piersi, u których zastosowano chirurgię z radioterapią lub bez radioterapii i bez chemioterapii (patrz poniżej), przejście na Arimidex po 2 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem było statystycznie lepsze pod względem przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z pozostawaniem na tamoksyfenie, po medianie obserwacji wynoszącej 24 miesiące.

Tabela 4 Podsumowanie punktów końcowych i wyników badania ABCSG 8

Dwa kolejne podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), w jednym z nich pacjentki otrzymywały operację i chemioterapię, jak również połączona analiza ABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdziły te wyniki.

Profil bezpieczeństwa produktu Arimidex w tych 3 badaniach był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u kobiet po menopauzie z hormonalnie dodatnim wczesnym rakiem piersi.

Gęstość mineralna kości (BMD)

W badaniu fazy III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ), 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi, u których zaplanowano leczenie produktem Arimidex w dawce 1 mg/dobę, podzielono na grupy niskiego, umiarkowanego i wysokiego ryzyka w zależności od istniejącego ryzyka złamań kruchych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masy kostnej kręgosłupa lędźwiowego za pomocą skanowania DEXA. Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie witaminą D i wapniem. Pacjenci z grupy niskiego ryzyka otrzymywali sam Arimidex (N=42), pacjenci z grupy umiarkowanego ryzyka byli randomizowani do grupy Arimidex plus risedronian 35 mg raz w tygodniu (N=77) lub Arimidex plus placebo (N=77), a pacjenci z grupy wysokiego ryzyka otrzymywali Arimidex plus risedronian 35 mg raz w tygodniu (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej gęstości masy kostnej kręgosłupa lędźwiowego po 12 miesiącach.

Główna analiza 12-miesięczna wykazała, że u pacjentek, u których już występuje umiarkowane lub wysokie ryzyko złamania kruchości, nie stwierdzono zmniejszenia gęstości masy kostnej (ocenianej na podstawie gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego za pomocą skanowania DEXA) podczas leczenia produktem Arimidex w dawce 1 mg/dobę w połączeniu z risedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu. Ponadto w grupie niskiego ryzyka leczonej samym produktem Arimidex w dawce 1 mg/dobę zaobserwowano zmniejszenie BMD, które nie było istotne statystycznie. Wyniki te znalazły odzwierciedlenie w drugorzędowej zmiennej skuteczności, jaką była zmiana całkowitej BMD bioder w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach.

Badanie to dostarcza dowodów na to, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć w postępowaniu w przypadku możliwej utraty minerałów kostnych u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których planowane jest leczenie produktem Arimidex.

Populacja pediatryczna

Arimidex nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Skuteczność nie została ustalona w badanych populacjach pediatrycznych (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Brak danych dotyczących potencjalnych długoterminowych skutków leczenia produktem Arimidex u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem Arimidex w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w niedoborze wzrostu spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (GHD), testotoksykozie, ginekomastii i zespole McCune’a-Albrighta (patrz punkt 4.2).

Krótki wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu oceniano 52 chłopców w okresie pokwitania (w wieku od 11 do 16 lat włącznie) z GHD, leczonych przez 12 do 36 miesięcy produktem Arimidex w dawce 1 mg/dobę lub placebo w skojarzeniu z hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących Arimidex ukończyło 36 miesięcy.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo w przypadku parametrów związanych ze wzrostem, takich jak przewidywana wysokość dorosłego, wysokość, wysokość SDS (wynik odchylenia standardowego) i prędkość wzrostu. Ostateczne dane dotyczące wysokości nie były dostępne. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt ograniczona, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa, zaobserwowano zwiększoną częstość złamań i tendencję do zmniejszania gęstości mineralnej kości w ramieniu z produktem Arimidex w porównaniu z placebo.

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniano 14 pacjentów płci męskiej (w wieku od 2 do 9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym ograniczonym do mężczyzn, znanym również jako testotoksykoza, leczonych połączeniem produktu Arimidex i bikalutamidu. Pierwszorzędowym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego skojarzonego schematu przez okres 12 miesięcy. Trzynaście z 14 włączonych do badania pacjentek ukończyło 12-miesięczne leczenie skojarzone (jedna pacjentka utraciła prawo do obserwacji). Nie stwierdzono istotnej różnicy w tempie wzrostu po 12 miesiącach leczenia w stosunku do tempa wzrostu w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat włącznie) z ginekomastią trwającą dłużej niż 12 miesięcy, leczonych produktem Arimidex w dawce 1 mg/dobę lub placebo codziennie przez okres do 6 miesięcy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w liczbie pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie całkowitej objętości piersi o 50% lub więcej po 6 miesiącach leczenia pomiędzy grupą leczoną produktem Arimidex 1 mg a grupą placebo.

Badanie 0001 było badaniem farmakokinetycznym z otwartą etykietą, z zastosowaniem wielu dawek produktu Arimidex 1 mg/dobę u 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę odsetka pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie obliczonej objętości ginekomastii obu piersi łącznie o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej między dniem 1. i po 6 miesiącach leczenia oraz tolerancję i bezpieczeństwo pacjentów. Zmniejszenie o 50% lub więcej całkowitej objętości piersi zaobserwowano u 56% (20/36) chłopców po 6 miesiącach.

Badanie zespołu McCune-Albrighta

Badanie 0046 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem eksploracyjnym produktu Arimidex u 28 dziewcząt (w wieku od 2 do ≤10 lat) z zespołem McCune-Albrighta (MAS). Pierwszorzędowym celem była ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Arimidex w dawce 1 mg/dobę u pacjentek z MAS. Skuteczność leczenia w badaniu opierała się na odsetku pacjentek spełniających określone kryteria dotyczące krwawienia z pochwy, wieku kostnego i szybkości wzrostu.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej zmiany w częstości występowania krwawienia z pochwy w dniach leczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w zakresie stopnia zaawansowania choroby Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej zmiany w szybkości zwiększania się wieku kostnego podczas leczenia w porównaniu z szybkością podczas linii podstawowej. Szybkość wzrostu (w cm/rok) była znacząco zmniejszona (p<0,05) od okresu przed leczeniem przez miesiąc 0 do miesiąca 12 oraz od okresu przed leczeniem do drugich 6 miesięcy (od miesiąca 7 do miesiąca 12).