Association between Pancreatic Atrophy and Loss of Insulin Secretory Capacity in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
- Abstract
- 1. Wprowadzenie
- 1.1. Osoby badane
- 2. Materiały i metody
- 2.1. Pomiary antropometryczne i biochemiczne
- 2.2. Ocena PV
- 2.3. Analiza statystyczna
- 3. Wyniki
- 3.1. Clinical Characteristics of the Patients
- 3.2. Comparison of PV among Patients with Type 2 Diabetes and Controls
- 3.3. Association between Pancreatic Atrophy and Absolute Insulin Deficiency
- 4. Dyskusja
- Abbreviations
- Dostępność danych
- Konflikt interesów
- Wkład autorów
- Podziękowania
Abstract
Aims. Zbadanie zmian objętości trzustki (PV) u pacjentów z różnym czasem trwania cukrzycy typu 2 oraz sprawdzenie, czy zanik trzustki wiąże się z utratą zdolności do wydzielania insuliny. Metody. To badanie przekrojowe (203 pacjentów z cukrzycą typu 2, 93 kontrole bez cukrzycy) przeprowadzono od stycznia 2016 do grudnia 2017 roku. Pacjenci z cukrzycą typu 2 zostali podzieleni na 3 grupy: niedawno zdiagnozowaną (), średnioterminową (czas trwania 3-9 lat) i długoterminową (). Wszyscy pacjenci zostali zeskanowani za pomocą tomografii komputerowej górnego brzucha; PV została następnie obliczona przez doświadczonego technika. Bezwzględny niedobór insuliny definiowano jako niedobór insuliny na czczo. Wyniki. W porównaniu z PV (cm3) w grupie kontrolnej, średnia PV była podobna u pacjentów z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2 (68,8 versus 71,0, ), ale istotnie zmniejszona u pacjentów ze średnioterminową (68,8 versus 60,8, ) i długoterminową (68,8 versus 53,1, ) cukrzycą typu 2. Podobną tendencję obserwowano w przypadku wskaźnika PV (PV skorygowany o powierzchnię ciała i wskaźnik masy ciała). Ponadto wskaźniki atrofii trzustki i bezwzględnego niedoboru insuliny zwiększały się wraz z czasem trwania cukrzycy. Analiza wielokrotnej regresji logistycznej wykazała, że zanik trzustki wiązał się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia bezwzględnego niedoboru insuliny (, ). Wnioski. PV była zmniejszona u osób ze średnio- i długoterminową cukrzycą typu 2 w porównaniu z osobami bez cukrzycy typu 2. Ogólnie rzecz biorąc, zanik trzustki był związany z utratą zdolności wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
1. Wprowadzenie
Morfologia trzustki została zbadana przy użyciu ultrasonografii, spiralnej tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego . W populacji ogólnej objętość trzustki wzrasta liniowo z wiekiem w okresie dzieciństwa i dojrzewania, osiąga plateau od 20 do 60 roku życia, a następnie maleje. Kilka stanów patologicznych (np. przewlekłe zapalenie trzustki, cukrzyca i rak) wpływa na morfologię trzustki. Morfologia trzustki u pacjentów z cukrzycą była szeroko badana. Stwierdzono, że objętość trzustki (PV) jest zmniejszona u pacjentów z cukrzycą typu 1, utajoną autoimmunologiczną cukrzycą u dorosłych (LADA) lub niektórymi specyficznymi typami cukrzycy. Jednak morfologia trzustki jest kontrowersyjną cechą u pacjentów z cukrzycą typu 2, przy czym w kilku badaniach odnotowano zmniejszoną PV u pacjentów z cukrzycą typu 2, podczas gdy w innych badaniach nie stwierdzono różnicy w porównaniu z grupą kontrolną z normoglikemią. Wiele czynników mogło przyczynić się do różnych wniosków, takich jak wskaźnik masy ciała (BMI), powierzchnia ciała (BSA), otyłość brzuszna i masa ciała, które były silnie związane z PV u pacjentów z cukrzycą typu 2 . Niedawno badacze zwrócili uwagę na możliwy związek między PV a czasem trwania cukrzycy typu 2 , a dalsze badania są uzasadnione w celu zbadania tej kwestii.
Większość pojemności trzustki jest zajęta przez egzokrynne acini trzustki . Badania wykazały jednak, że PV była pozytywnie związana z funkcją komórek β trzustki u pacjentów z cukrzycą. Co więcej, postępująca utrata funkcji wydzielania insuliny jest nieuniknionym wynikiem naturalnej historii cukrzycy typu 2. Nie jest jasne, czy atrofii trzustki towarzyszy utrata funkcji wydzielania insuliny u pacjentów z długotrwałą cukrzycą.
Nasze poprzednie badanie wykazało, że pacjenci z cukrzycą typu 2 mieli niższą PV niż grupa kontrolna. W tym badaniu zwiększyliśmy liczebność próby, dalej badaliśmy związek PV z czasem trwania cukrzycy oraz zbadaliśmy zależność między cechą PV a utratą zdolności wydzielania insuliny u pacjentów z różnym czasem trwania cukrzycy typu 2.
1.1. Osoby badane
Badanie to przeprowadzono w Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital od stycznia 2016 do grudnia 2017 roku. Pacjenci w wieku 18-75 lat zostali włączeni do tego badania. Pacjenci z cukrzycą typu 2 () zostali zrekrutowani z stacjonarnego Departamentu Endokrynologii i Metabolizmu Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Osoby bez cukrzycy () były rekrutowane z Departamentu Chirurgii. Osoby z historią ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki (), raka (), ciężkiej dysfunkcji wątroby lub nerek (, ; ), lub niejasnego obrazu () zostały wykluczone. Ostatecznie do badania włączono 203 chorych na cukrzycę i 93 osoby z grupy kontrolnej. Dane demograficzne zostały zebrane z dokumentacji pacjentów. Wszystkie parametry biochemiczne oznaczono w laboratorium Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Tomografię komputerową wykonano w Zakładzie Radiologii Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Według czasu trwania cukrzycy pacjenci zostali skategoryzowani w następujący sposób: niedawno zdiagnozowany () (), średnioterminowy () () i długoterminowy () ().
Wszystkie stosowane procedury były zgodne z normami etycznymi odpowiedzialnej komisji ds. Eksperymentów na ludziach (instytucjonalnej i krajowej) oraz z Deklaracją Helsińską z 1975 r., zmienioną w 2008 r. Od wszystkich pacjentów uzyskano świadomą zgodę na włączenie do badania.
2. Materiały i metody
2.1. Pomiary antropometryczne i biochemiczne
Wysokość i masę ciała mierzono przy użyciu standardowych metod. Wysokość mierzono z dokładnością do 0,1 centymetra, a masę ciała z dokładnością do 0,1 kilograma. BMI (kg/m2) obliczono jako wagę podzieloną przez wzrost podniesiony do kwadratu. BSA (m2) obliczono jako .
Próbki krwi żylnej pobierano po całonocnym poście (10-16 h). Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) została oznaczona za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HLC-73G7; Tosoh, Tokio, Japonia). Pomiar stężenia peptydu C na czczo (FCP) wykonano metodą luminescencji elektrochemicznej, a stężenie glukozy w osoczu metodą oksydazy glukozy (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy). Profile lipidowe mierzono za pomocą autoanalizatora (Hitachi 7600; Hitachi, Tokio, Japonia). Bezwzględny niedobór insuliny zdefiniowano jako poziom FCP < 0,9 ng/mL.
2.2. Ocena PV
Wszystkie badane osoby poddano tomografii komputerowej górnego odcinka jamy brzusznej metodą opisaną wcześniej. Obrazy skanowania zostały zakodowane i przeanalizowane przez doświadczonego technika; kontury regionu zainteresowania zostały zanotowane odręcznie przy użyciu stacji roboczej Siemens Virtuoso, generując obszar trzustki dla każdego skrawka. PV obliczano jako sumę powierzchni segmentów pomnożoną przez odstęp między poszczególnymi skrawkami (5 mm). Wskaźniki PV były obliczane jako PV podzielone przez BSA (PVI-BSA) lub PV podzielone przez BMI (PVI-BMI). Podczas analizy obrazów personel był zaślepiony na informacje kliniczne pacjentów. Atrofia trzustki została zdefiniowana jako PV w kontroli.
2.3. Analiza statystyczna
Test Kołmogorowa-Smirnowa został użyty do oceny rozkładu zmiennych ciągłych. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym wyrażono jako wartość , zmienne o rozkładzie nienormalnym jako medianę (rozstęp międzykwartylowy), a zmienne kategoryczne jako liczbę (odsetek). Różnice w medianach badano za pomocą testu Kruskala-Wallisa między trzema lub czterema grupami. Przeprowadzono analizę ogólnego modelu liniowego w celu wyznaczenia ogólnej wartości porównania średnich (PV, PV-BSA i PV-BMI) między czterema grupami, a następnie dokonano porównania międzygrupowego metodą LSD. Różnice w proporcjach testowano za pomocą testu chi kwadrat. Zastosowano wielokrotną regresję logistyczną w celu zbadania związku między zanikiem trzustki a bezwzględnym niedoborem insuliny po skorygowaniu o płeć, wiek, czas trwania cukrzycy, BMI, HbA1c, cholesterol całkowity i triglicerydy. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, wersja 19.0.; IBM Corp., Armonk, NY); wartości dwustronne < 0,05 uznano za istotne statystycznie.
3. Wyniki
3.1. Clinical Characteristics of the Patients
As shown in Table 1, patients with type 2 diabetes were older and more obese and had higher levels of systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), fasting plasma glucose, HbA1c, and rate of hypertension than the control group (). Nie było istotnych różnic w poziomach cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu lipoproteinowego o dużej gęstości (HDL-C), cholesterolu lipoproteinowego o małej gęstości (LDL-C), BSA, kreatyniny w surowicy i transaminazy alaninowej (ALT) między grupami.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
wartości analizowano wśród podgrup chorych na cukrzycę. † w porównaniu z grupą kontrolną; ‡ w porównaniu z grupą kontrolną. Dane przedstawiono jako medianę (zakres międzykwartylowy) lub dla zmiennych ciągłych oraz liczbę (odsetek) dla zmiennych kategorycznych. Różnice w medianach/średnich badano za pomocą testu Kruskala-Wallisa lub ogólnego modelu liniowego między trzema lub czterema grupami; różnice w proporcjach badano za pomocą testu chi kwadrat. Skróty: BMI: wskaźnik masy ciała; BSA: powierzchnia ciała; DBP: rozkurczowe ciśnienie krwi; FCP: peptyd C na czczo; FPG: glukoza w osoczu na czczo; HDL-C: cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości; HTN: nadciśnienie tętnicze; LDL-C: cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości; ND: nie oznaczono; SBP: skurczowe ciśnienie krwi; TC: cholesterol całkowity; TG: triglicerydy.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Comparison of PV among Patients with Type 2 Diabetes and Controls
There were significant differences in the mean PV (cm3) among the four groups (, Table 2). Odpowiednie średnie PV wynosiły 68,8 cm3 (kontrola), 71,0 cm3 (niedawno zdiagnozowana cukrzyca), 60,3 cm3 (średnioterminowa) i 53,1 cm3 (długoterminowa). Pacjenci z niedawno rozpoznaną cukrzycą mieli podobną PV jak osoby z grupy kontrolnej. Natomiast średnioterminowi i długoterminowi pacjenci z cukrzycą mieli istotnie mniejszą PV (cm3) niż osoby z grupy kontrolnej (odpowiednio 60,8 vs. 68,8, ; 53,1 vs. 68,8, , ) i niedawno zdiagnozowani pacjenci z cukrzycą (odpowiednio 60,8 vs. 71,0, ; 53,1 vs. 71,0, , ). Stwierdzono również istotne różnice w PV (cm3) między średnioterminowymi i długoterminowymi chorymi na cukrzycę (odpowiednio 60,8 vs. 53,1, ). Dodatkowo pacjenci z wieloletnią cukrzycą mieli niższe PVI-BSA i PVI-BMI w porównaniu z grupą kontrolną i osobami z niedawno rozpoznaną cukrzycą (wszyscy ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PVI-BSA: PV skorygowane o powierzchnię ciała; PVI-BMI: PV skorygowane o wskaźnik masy ciała. i † w porównaniu do kontroli. ‡ i # w porównaniu z pacjentami z .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Association between Pancreatic Atrophy and Absolute Insulin Deficiency
Częstość zaniku trzustki gwałtownie wzrastała wraz z czasem trwania choroby, od 3,8% w niedawno rozpoznanej cukrzycy, 15,3% w cukrzycy średnioterminowej, do 24,7% w cukrzycy długoterminowej ( za , Rycina 1). W tym samym czasie odsetek pacjentów z bezwzględnym niedoborem insuliny również wzrastał wraz z czasem trwania cukrzycy ( dla ). Jak pokazano w Tabeli 3, wielokrotna analiza regresji logistycznej wykazała, że zanik trzustki był związany z większym prawdopodobieństwem wystąpienia bezwzględnego niedoboru insuliny (, ). Ponadto PVI-BSA i PVI-BMI były ściśle związane z bezwzględnym niedoborem insuliny (, ).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Czas trwania cukrzycy skategoryzowano jako ≤2 lata, 3-9 lat i ≥10 lat. Skróty: BMI: wskaźnik masy ciała; HTN: nadciśnienie tętnicze; TC: cholesterol całkowity; TG: triglicerydy; OR: iloraz szans; CI: wskaźnik ufności.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Dyskusja
Według naszej wiedzy, jest to jedno z pierwszych badań badających związek między zanikiem trzustki a bezwzględnym niedoborem insuliny wśród chińskiej populacji chorych na cukrzycę. Nasze główne ustalenia to (1) pacjenci z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2 mieli porównywalną PV do kontroli, (2) PV była zmniejszona u pacjentów ze średnio- i długoterminową cukrzycą typu 2, i (3) zanik trzustki był związany z bezwzględnym niedoborem insuliny.
Poprzednie ustalenia dotyczące morfologii trzustki u pacjentów z cukrzycą typu 2 były kontrowersyjne. Istniały trzy badania, w których odnotowano zmniejszoną PV u pacjentów z cukrzycą typu 2. W naszym poprzednim badaniu również odnotowano zmniejszoną PV u chorych na cukrzycę typu 2. Jednak zależność między PV a czasem trwania cukrzycy nie została w pełni zbadana u pacjentów z cukrzycą typu 2. W jednym z badań wykazano, że PV zmniejszyła się u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z tymi, u których czas trwania cukrzycy był krótszy niż 5 lat, ale nie badano PV u pacjentów z długotrwałą cukrzycą. Badanie to wykazało, że PV zmniejszyła się u pacjentów ze średnio- i długoterminową cukrzycą typu 2 oraz że zanik trzustki był częstszy u pacjentów z długoterminową cukrzycą typu 2. Ponadto pacjenci z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2 mieli porównywalną PV z grupą kontrolną z normoglikemią. Dlatego różnica w czasie trwania może częściowo tłumaczyć niespójne wnioski dotyczące cech PV u pacjentów z cukrzycą typu 2 z poprzednich badań.
Poprzednie badania wskazywały, że PV była pozytywnie związana z funkcją komórek β; niniejsze badanie wykazało, że zanik trzustki był pozytywnie związany z bezwzględnym niedoborem insuliny. Mechanizm korelacji między PV a funkcją wydzielniczą komórek β był skomplikowany. Z jednej strony, postuluje się, że parametry objętościowe trzustki reprezentują liczbę wysepek i zdolność wydzielania insuliny. Wysepki trzustkowe po 50% pankreatektomii mogły wydzielać wystarczającą ilość insuliny do utrzymania poziomu glukozy we krwi u szczurów. U ludzi pacjenci, u których wykonano ponad 80% pankreatektomii, mieli wysoką częstość występowania cukrzycy (66,7%), a wszyscy pacjenci, u których wykonano ponad 90% pankreatektomii, zachorowali na cukrzycę. Z drugiej strony, zdolność wydzielania insuliny przez wysepki jest uważana za bardzo ważną dla utrzymania PV. Komórka beta reguluje wzrost i syntezę amylazy w komórkach brzeżnych trzustki poprzez oś wysepka-wyrostek brzeżny. Ostatnie badanie wykazało, że znacząca zmiana w nieregularności granic trzustki wystąpiła po przywróceniu normalnego wydzielania insuliny .
W tym badaniu były pewne ograniczenia. Po pierwsze, jest to badanie przekrojowe. Po drugie, nie określono egzokrynnej funkcji wydzielniczej trzustki, która postuluje się zmniejszenie u pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu 2. Po trzecie, próba może nie być wystarczająco duża, aby zbadać związek między zanikiem trzustki a bezwzględnym niedoborem insuliny w zależności od czasu trwania cukrzycy typu 2. Jednak 95% CI jest nadal szeroki dla szans zaniku trzustki związanych z bezwzględnym niedoborem insuliny w ogólnej próbie pacjentów z cukrzycą (, ).
W podsumowaniu, PV była zmniejszona u pacjentów ze średnio- i długoterminową cukrzycą typu 2, ale nie u niedawno zdiagnozowanych osób z cukrzycą. Zanik trzustki był związany z utratą zdolności wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Do dalszego badania związku między zanikiem trzustki a bezwzględnym niedoborem insuliny potrzebne są badania podłużne z dużą liczebnością próby.
Abbreviations
| CT: | Tomografia komputerowa |
| FCP: | Fasting C-peptide |
| FPG: | Fasting plasma glucose |
| BMI: | Wskaźnik masy ciała |
| BSA: | Powierzchnia ciała |
| TC: | Cholesterol całkowity |
| TG: | Trójglicerydy |
| HDL-C: | High-density lipoprotein-cholesterol |
| LDL-C: | Low-density lipoprotein-cholesterol |
| SBP: | Skurczowe ciśnienie krwi |
| DBP: | Rozkurczowe ciśnienie krwi |
| PV: | Objętość trzustki |
| PVI-BMI: | Wskaźnik objętości trzustki skorygowany o BMI |
| PVI-BSA: | Wskaźnik objętości trzustki skorygowany o BSA. |
Dostępność danych
Dane są dostępne za zgodą autora korespondującego.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.
Wkład autorów
Jun Lu przeprowadził analizę statystyczną i napisał manuskrypt; Meixiang Guo i Hongtao Wang przyczynili się do zbierania danych; Haibin Pan odczytał obraz TK i ocenił objętość trzustki; Liang Wang, Xuemei Yu i Xueli Zhang uczestniczyli w projektowaniu tego badania i przejrzeli manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.
Podziękowania
Ta praca była wspierana przez program badawczy Shanghai Health and Family Planning Commission (20154Y0088) oraz program badawczy Shanghai Fengxian District Science and Technology Committee (20161001).
.