Auryxia

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Hyperphosphatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis

Żelazo żelazowe wiąże się z dietetycznym fosforanem w przewodzie pokarmowym i wytrąca się jako fosforan żelazowy. Związek ten jest nierozpuszczalny i jest wydalany w stolcu. Wiążąc fosforany w przewodzie pokarmowym i zmniejszając ich wchłanianie, cytrynian żelaza obniża stężenie fosforanów w surowicy.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Żelazo jest redukowane z postaci żelazowej do żelazowej przez reduktazę żelazową w przewodzie pokarmowym. Po przetransportowaniu przez enterocyty do krwi, utlenione żelazo żelazne krąży związane z białkiem osocza transferyną i może być włączone do hemoglobiny.

Farmakodynamika

Hyperphosphatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis

Auryksja zmniejsza stężenie fosforu w surowicy i wykazano również zwiększenie parametrów żelaza w surowicy, w tym ferrytyny, żelaza i TSAT. U pacjentów dializowanych leczonych produktem Auryxia w związku z hiperfosfatemią w 52-tygodniowym badaniu, w którym można było również podawać dożylnie żelazo, średnie (SD) stężenie ferrytyny wzrosło z 593 (293) ng/mL do 895 (482) ng/mL, średnie (SD) stężenie TSAT wzrosło z 31% (11) do 39% (17), a średnie (SD) stężenie żelaza wzrosło z 73 (29) mcg/dL do 88 (42) mcg/dL. W przeciwieństwie do tego, u pacjentów leczonych z aktywną kontrolą, parametry te pozostały względnie stałe .

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Auryksja może zwiększyć poziom hemoglobiny i również has also beenenshown to reduce serum phosphorus levels. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych, leczonych produktem Auryxia z powodu niedokrwistości z niedoboru żelaza w 16-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, średnie (SD) stężenie fosforu zmniejszyło się z 4,23(0,91) mg/dl na początku do 3,72 (0,60) mg/dl. Dla porównania, u pacjentów leczonych placebo, średnie (SD) stężenie fosforu zmniejszyło się z 4,12(0,68) mg/dl na początku do 3,87 (0,68) mg/dl.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Formalne badania farmakokinetyczne nie zostały przeprowadzone z produktem leczniczym Auryxia. Badanie parametrów żelaza w surowicy wykazało, że istnieje systemowe wchłanianie żelaza z produktu Auryxia.

Badania interakcji lekowych

In vitro

Spośród leków badanych pod kątem interakcji z cytrynianem żelaza w warunkach in vitro, jedynie doksycyklina wykazała możliwość interakcji z co najmniej 70% zmniejszeniem jej stężenia. Interakcji tej można uniknąć, odkładając w czasie podawanie doksycykliny i cytrynianu żelaza.

In vivo

Przeprowadzono sześć badań interakcji lekowych (N=26-60/badanie) w celu ustalenia wpływu preparatu Auryxia (podawanego w dawce 3 x 2 g/dobę z posiłkami) na rozmieszczenie jednocześnie podawanych doustnie klopidogrelu, cyprofloksacyny, digoksyny, diltiazemu, glimepirydu i losartanu u osób zdrowych. Z wyjątkiem cyprofloksacyny, preparat Auryxia nie zmieniał ekspozycji układowej badanych leków, mierzonej polem pod krzywą (AUC) i Cmax badanych leków, gdy podawano je jednocześnie z preparatem Auryxia 2 godziny później. Auryksja zmniejszała względną dostępność biologiczną podawanej jednocześnie cyprofloksacyny o około 45%. Nie stwierdzono jednak interakcji, gdy produkt Auryxia i cyprofloksacyna były przyjmowane w odstępie 2 godzin.W związku z tym cyprofloksacyna powinna być przyjmowana co najmniej 2 godziny przed lub po podaniu produktu Auryxia.

Badania kliniczne

Hyperphosphatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis

Zdolność produktu leczniczego Auryxia do obniżania stężenia fosforu w surowicy u pacjentów z CKD poddawanych dializie wykazano w randomizowanych badaniach klinicznych:jednym 56-tygodniowym badaniu bezpieczeństwa i skuteczności, składającym się z 52-tygodniowej fazy kontrolowanej pod względem aktywności i 4-tygodniowego, kontrolowanego placebo, randomizowanego okresu karencji, oraz jednym 4-tygodniowym badaniu otwartym różnych stałych dawek produktu leczniczego Auryxia.Z obu badań wykluczono osoby, u których występowało bezwzględne zapotrzebowanie na leki zawierające glin podczas posiłków.

Badanie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Badanie KRX-0502-304 było długoterminowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem bezpieczeństwa i skuteczności. Po 2-tygodniowym okresie przerwy w przyjmowaniu leków wiążących fosforany, pacjentów, u których średni poziom fosforu w surowicy wynosił 7,5mg/dl podczas przerwy w przyjmowaniu leków, randomizowano w stosunku 2:1 do produktu Auryxia (N=292) lub aktywnej kontroli (octan wapnia i/lub węglan sewelameru; N=149). Większość uczestników (>96%) była poddawana hemodializie. Dawka początkowa preparatu Auryxia wynosiła 6 tabletek/dobę, podzielonych z posiłkami. Dawka początkowa aktywnej kontroli była dawką stosowaną przez pacjenta przed okresem eliminacji. Dawkę preparatu wiążącego fosforany zwiększano lub zmniejszano w zależności od potrzeb, aby utrzymać stężenie fosforu w surowicy pomiędzy 3,5 a 5,5 mg/dl, maksymalnie do 12 tabletek/dobę.

Jak pokazano na poniższym rysunku, stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się po rozpoczęciu leczenia. Efekt obniżenia stężenia fosforu utrzymywał się przez 52 tygodnie leczenia.

Rycina 1: Kontrola stężenia fosforu w surowicy krwi w ciągu 52 tygodni

Po zakończeniu 52-tygodniowej fazy aktywnie kontrolowanej, pacjenci leczeni produktem Auryxia kwalifikowali się do rozpoczęcia 4-tygodniowej, kontrolowanej placebo, randomizowanej fazy odstawienia leku, w której pacjenci byli ponownie randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania produktu Auryxia (N=96) lub placebo (N=96). W okresie kontrolowanym placebo stężenie fosforu w surowicy zwiększyło się o 2,2 mg/dl u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami, którzy pozostawali pod wpływem produktu Auryxia.

Tabela 3: Wpływ produktu Auryxia na stężenie fosforu w surowicy podczas randomizowanego odstawienia produktu

Pierwotny punkt końcowy (Tydzień 56)	Auryxia	Placebo	Różnica w leczeniu (95% CI)	p-.wartość
Fosfor w surowicy (mg/dl)
Średnia wartość wyjściowa (tydzień 52)	5.12	5,44
Średnia zmiana od linii podstawowej (Tydzień 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a Średnią różnicę LS w leczeniu i wartość p dla zmiany średniej utworzono za pomocą modelu ANCOVA z leczeniem jako stałym efektem i wartością wyjściową (fosfor) w tygodniu-52 jako zmienną. Różnice między leczeniem obliczono jako średnią LS (Auryksja)-średnią LS (placebo lub aktywna kontrola).

Uwaga: Analizy z zastosowaniem ANCOVA z przeniesieniem ostatniej obserwacji. ANCOVA=analiza kowariancji;CI=przedział ufności.

Badanie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Po 1- do 2-tygodniowym okresie odstawienia wszystkich środków wiążących fosforany, 154 pacjentów z hiperfosfatemią (średni poziom fosforu w surowicy 7.5 mg/dl) i CKD na dializie było randomizowanych w stosunku 1:1:1 do 1, 6 lub 8 tabletek/dobę produktu Auryxia przez 4 tygodnie. Auryxia była podawana z posiłkami; osoby otrzymujące 1 tabletkę/dobę zostały poinstruowane, aby przyjmowały ją z największym posiłkiem w ciągu dnia, a osoby otrzymujące 6 lub 8 tabletek/dobę przyjmowały podzielone dawki w dowolnej dystrybucji z posiłkami. Zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy, zależne od dawki, obserwowano od 7. dnia i utrzymywało się ono na względnie stałym poziomie przez cały okres leczenia. Wykazane zmniejszenie średniego stężenia fosforu w surowicy od linii podstawowej do Tygodnia 4 było znacząco większe w przypadku stosowania 6 i 8 tabletek/dobę niż w przypadku stosowania 1 tabletki/dobę (p<0,0001). Średnie zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy w 4. tygodniu wynosiło 0,1 mg/dl w przypadku stosowania 1 tabletki/dobę, 1,9 mg/dl w przypadku stosowania 6 tabletek/dobę i 2,1 mg/dl w przypadku stosowania 8 tabletek/dobę.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Badanie KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Skuteczność produktu leczniczego Auryxia w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u dorosłych pacjentów z CKD niepoddawanych dializie wykazano w 24-tygodniowym badaniu składającym się z 16-tygodniowej, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, okresu skuteczności, po którym nastąpił 8-tygodniowy, otwarty okres bezpieczeństwa, w którym wszyscy pacjenci pozostający w badaniu, w tym grupa placebo, otrzymywali produkt Auryxia. Do badania włączono pacjentów z eGFR <60 mL/min/1,73m², którzy nie tolerowali doustnych suplementów żelaza lub uzyskali niewystarczającą odpowiedź terapeutyczną na doustne suplementy żelaza, z Hgb ≥ 9,0 g/dL i ≤ 11,5 g/dL, stężeniem ferrytyny w surowicy ≤ 200 ng/mL i TSAT ≤ 25%. Pacjenci byli randomizowani do leczenia produktem Auryxia (n=117) lub placebo (n= 117). Dawkowanie preparatu Auryxia lub placebo rozpoczynano od 3 tabletek dziennie, podawanych z posiłkami. Miareczkowanie dawki mogło nastąpić w tygodniach 4, 8 i 12 w okresie randomizowanym oraz w tygodniach 18 i 20 w okresie przedłużenia bezpieczeństwa na podstawie odpowiedzi na stężenie Hgb. Użycie doustnego lub dożylnego żelaza, czynników stymulujących erytropoezę (ESAs) nie było dozwolone w żadnym momencie podczas badania.

Średni wiek pacjentówswas 65 lat (zakres 26 do 93); 63% było kobietami, 69% było rasy kaukaskiej, 30% było rasy afroamerykańskiej i <2% było innych ras.

Główną miarą skuteczności był odsetek osób, u których uzyskano zwiększenie stężenia Hgb o≥ 1,0 g/dL w dowolnym punkcie czasowym między wartością wyjściową a końcem 16-tygodniowego okresu randomizowanego.

Tabela 4: Skuteczność produktu leczniczego Auryxia w niedokrwistości z niedoboru żelaza w przewlekłej chorobie nerek (bez dializy)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-.value
Proportion of patients achieving an increase in hemoglobin of > 1.0 g/dL w dowolnym punkcie czasowym podczas 16-tygodniowego okresu randomizowanego	52%	19%	<0,001

Podczas 16-tygodniowego okresu randomizowanego 49% pacjentów w ramieniu leku Auryxia i 15% pacjentów w ramieniu placebo (p <0.001) miało średnią zmianę stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 0,75 g/dl w dowolnym 4-tygodniowym okresie, pod warunkiem, że w tym 4-tygodniowym okresie wystąpiło zwiększenie o co najmniej 1,0 g/dl. W ramieniu produktu Auryxia zaobserwowano wzrost średniej hemoglobiny (0,75 ± 0,09 g/dL), stężenia ferrytyny w surowicy (163 ± 9 ng/mL) i wysycenia transferyny (18 ± 1%) w stosunku do wartości wyjściowych podczas 16-tygodniowego okresu randomizowanego.

.