B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches

W związku z selektywną ekspresją BCMA na złośliwych PCa, opracowano kilka terapii ukierunkowanych na BCMA, których celem jest eradykacja tych złośliwych komórek poprzez różne mechanizmy. Obecne terapie anty-CBCMA generalnie należą do jednej z trzech klas: konstrukty przeciwciał bispecyficznych, w tym cząsteczki BiTE® (bispecific T-cell engager), ADCs oraz terapia CAR T-cell. W tej części przedstawiamy przegląd terapii anty-CBCMA w tych klasach, koncentrując się na terapiach posiadających dane kliniczne.

Użycie miar minimalnej choroby resztkowej w MM

Oprócz imponujących wskaźników odpowiedzi według kryteriów International Myeloma Working Group, kilka opisanych poniżej terapii ukierunkowanych na BCMA wykazało ujemny status minimalnej choroby resztkowej (MRD) u ciężko leczonych pacjentów z RRMM . Minimalna choroba resztkowa jest definiowana jako obecność niewielkiej liczby komórek nowotworowych po leczeniu, która jest poniżej poziomu wykrywalności przy użyciu konwencjonalnych ocen morfologicznych (np. rygorystyczna CR , CR). Dokładna definicja negatywności MRD zależy od progu i zastosowanej metody wykrywania (np. cytometria przepływowa, sekwencjonowanie następnej generacji). Wykorzystanie punktów końcowych MRD w badaniach klinicznych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego wzrasta z biegiem czasu, a osiągnięcie negatywności MRD wiąże się z lepszymi wynikami klinicznymi. Nawet w przypadkach, w których pacjenci osiągają CR według konwencjonalnych pomiarów, pacjenci, u których MRD jest ujemna, mogą mieć dłuższe przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w porównaniu z pacjentami, którzy osiągają CR, ale są MRD dodatni . Terapie, które pomagają pacjentom osiągnąć status MRD-negatywny wraz z głęboką remisją morfologiczną (tj. CR), mogłyby ostatecznie stworzyć podstawy do osiągnięcia wyleczenia z MM . Istnieją jednak ograniczenia w pomiarach MRD w RRMM. Po pierwsze, pomiar i definicja MRD mogą nie zawsze być powtarzalne w różnych badaniach, ponieważ techniki oceny MRD różnią się czułością, a wartości odcięcia stosowane do definiowania MRD (np. 10-4, 10-6) nie zostały jeszcze znormalizowane. Po drugie, ujemny wynik MRD nie może być bezpośrednio interpretowany jako wyleczenie, a u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano głębokiej remisji molekularnej, nadal uzyskuje się długotrwałą kontrolę choroby. Po trzecie, istnieje niewiele danych klinicznych, które bezpośrednio oceniały rolę MRD w MM w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia. Wreszcie, dotychczasowa ocena MRD w MM dotyczyła przede wszystkim nowo zdiagnozowanego lub podtrzymującego leczenia; dlatego rola MRD w prognozowaniu RRMM lub prowadzeniu przyszłego leczenia pozostaje niejasna.

Bispecyficzne konstrukcje przeciwciał

Bispecyficzne konstrukcje przeciwciał są zaprojektowane tak, aby miały podwójną swoistość antygenową w celu ułatwienia interakcji komórka-komórka między własnymi komórkami T pacjenta a komórkami złośliwymi wyrażającymi antygeny specyficzne dla guza . Kilka różnych struktur zostało wykorzystanych w konstrukcjach przeciwciał bispecyficznych badanych w onkologicznych próbach klinicznych, jak pokazano w ostatnim przeglądzie . Formy tych konstrukcji, które były badane w MM, obejmują między innymi cząsteczki BiTE® (bispecific T-cell engager; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) i technologię DuoBody® (Genmab A/S, Kopenhaga, Dania). Cząsteczki BiTE® są białkami fuzyjnymi składającymi się z jednołańcuchowych zmiennych fragmentów (scFv) o unikalnej swoistości antygenowej (ryc. 1) . Konstrukcje przeciwciał bispecyficznych DuoBody® są wytwarzane poprzez wymianę ramion Fab, która wykorzystuje mutacje i rekombinację w interfejsie CH3-CH3 przeciwciała, aby połączyć homodimery łańcucha ciężkiego i lekkiego z dwóch oddzielnych mAbs w pojedynczą heterodimeryczną strukturę przeciwciała bispecyficznego.

Wśród tych dwóch metod, cząsteczki BiTE® są obecnie jedynym typem konstrukcji przeciwciał bispecyficznych ze wstępnymi danymi dotyczącymi skuteczności z badań klinicznych w MM . Uzasadnieniem dla stosowania cząsteczek BiTE® w MM jest również aktywność przeciwnowotworowa blinatumomabu, który jest zatwierdzony do leczenia wybranych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL). Blinatumomab jest cząsteczką BiTE® , która angażuje cytotoksyczne limfocyty T CD3+ i limfocyty B CD19+ do rozpoznawania i eliminowania blastów CD19+ ALL, co prowadzi do wydłużenia czasu przeżycia o 3,7 miesiąca w porównaniu z chemioterapią u pacjentów z B-komórkową ALL ujemną pod względem chromosomu Philadelphia. Cząsteczki BiTE® dla MM zawierają jedną scFv, która wiąże się z podjednostką CD3ε receptora komórek T, podczas gdy druga wiąże się z antygenem specyficznym dla guza, wyrażonym na komórkach złośliwych. To podwójne zaangażowanie prowadzi do utworzenia synapsy cytolitycznej pomiędzy komórką T a komórką wykazującą ekspresję BCMA. Ponieważ tworzenie synapsy cytolitycznej jest niezależne od standardowego rozpoznawania antygenu i kostymulacji pośredniczonej przez główny kompleks zgodności tkankowej klasy I, lizę docelowej komórki nowotworowej przeprowadza się w sposób niezależny od mechanizmów ucieczki immunologicznej, które komórki nowotworowe mogą rozwinąć, aby uniknąć wykrycia. CD3ε jest wyrażana przez wszystkie komórki T CD8+ i CD4+, co umożliwia aktywację poliklonalnych komórek T, ekspansję, wytwarzanie cytokin i lizę komórek nowotworowych

AMG 420

AMG 420, dawniej BI 836909, jest cząsteczką BCMA × CD3 BiTE® , która była badana u pacjentów z RRMM (Tabela 2). Dane z pierwszego na świecie badania fazy 1 dotyczącego eskalacji dawki (NCT02514239) wskazują na obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynoszący 70% (7/10) przy dawce 400 μg/dobę, w tym pięć CR MRD-ujemnych (tj. 50% wskaźnik MRD-ujemności), jeden VGPR i jeden PR . Minimalna choroba resztkowa w tym badaniu została zdefiniowana jako <1 komórka nowotworowa na 104 prawidłowe komórki w szpiku kostnym za pomocą cytometrii przepływowej. W momencie odcięcia dla ostatnio przedstawionych danych, niektóre odpowiedzi utrzymywały się przez ponad 1 rok, a dwóch pacjentów było w trakcie leczenia dawką 400 μg/dobę. Ogólnie mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1 miesiąc. Poważne działania niepożądane (SAE) obserwowane u więcej niż jednego pacjenta to zakażenia i polineuropatia (PN). SAE związane z leczeniem obejmowały dwa przypadki PN stopnia 3 i jeden przypadek obrzęku stopnia 3. Zespół uwalniania cytokin (CRS) stopnia 2 lub 3 obserwowano u 3 z 42 pacjentów włączonych do badania fazy 1. AMG 701, cząsteczka BiTE® o przedłużonym okresie półtrwania, ukierunkowana na BCMA, wydaje się indukować silną lizę komórek T komórek MM BCMA-dodatnich w badaniach in vitro i jest w fazie rozwoju klinicznego.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) jest humanizowanym bispecyficznym mAb IgG składającym się z ramion skierowanych przeciwko CD3 i przeciwko BCMA sparowanych za pomocą technologii mutacji zawiasowych w obrębie szkieletu IgG2a. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniu fazy 1 eskalacji dawki u pacjentów z RRMM sugerują, że PF-3135 jest dobrze tolerowany, przy czym u pierwszych pięciu leczonych pacjentów nie zaobserwowano żadnych toksyczności ograniczających dawkę ani zdarzeń CRS.

Inne konstrukcje przeciwciał bispecyficznych w rozwoju klinicznym

Inne konstrukcje przeciwciał bispecyficznych ukierunkowane na BCMA w rozwoju klinicznym, które wykazały skuteczność przedkliniczną, obejmują JNJ-957 (humanizowana konstrukcja przeciwciała bispecyficznego BCMA × CD3 z technologią DuoBody®) , REGN5458 (humanizowana konstrukcja przeciwciała bispecyficznego BCMA × CD3) , TNB-383B (konstrukt całkowicie ludzkiego przeciwciała bispecyficznego BCMA × CD3 z ramieniem αCD3 o niskiej aktywacji, które preferencyjnie aktywuje komórki T efektorowe w stosunku do komórek T regulatorowych) oraz CC-93269 (wcześniej znany jako BCMA-TCB2/EM901, konstrukt dwuramiennego, ludzkiego przeciwciała bispecyficznego opartego na IgG1 z jednym miejscem wiążącym CD3 i dwoma miejscami wiążącymi BCMA).

Koniugaty przeciwciało-lek

ADC są to mAbs ukierunkowane na antygen nowotworowy (TAA) sprzężone z toksycznymi ładunkami, takimi jak inhibitor polimeryzacji tubuliny monometyloauristatyna F (MMAF), pirrolobenzodiazepina (PBD) lub inhibitor polimerazy RNA II α-amanityna, przy użyciu rozszczepialnego lub nie rozszczepialnego łącznika. Po związaniu z komórkami docelowymi wykazującymi ekspresję TAA, ADC są internalizowane, a toksyczny ładunek jest uwalniany w celu wywołania uszkodzeń DNA i śmierci komórek (ryc. 2). Łączniki ulegające rozszczepieniu są przetwarzane enzymatycznie w komórce docelowej, podczas gdy działanie ADC z łącznikami nie ulegającymi rozszczepieniu wymaga degradacji przyłączonego przeciwciała w lizosomach w celu uwolnienia ładunku. Obecnie jeden ADC anty-CBCMA (GSK2857916) wykazał aktywność przeciwszpiczakową w badaniu fazy 1 (Tabela 2; opisana dalej), a inne są badane w badaniach przedklinicznych.

GSK2857916

Przeciwciała anty-CBCMA ADC GSK2857916 składają się z afukozylowanego, humanizowanego mAb IgG1 anty-CBCMA sprzężonego z inhibitorem polimeryzacji tubuliny MMAF . Zastosowanie defukozylowanego regionu Fc ułatwia również wiązanie komórek efektorowych w celu promowania lizy komórek nowotworowych wykazujących ekspresję BCMA poprzez cytotoksyczność zależną od przeciwciał i fagocytozę zależną od przeciwciał. GSK2857916 badano w badaniu fazy 1 u pacjentów z postępującym MM (NCT02064387), które obejmowało eskalację i rozszerzenie dawki (Tabela 2). GSK2857916 podawano w 1-h infuzji raz na 3 tygodnie, a ORR w fazie rozszerzania dawki wynosił 60% (21/35 pacjentów), w tym 2 sCR, 3 CR, 14 VGPR i 2 PR. Całkowita mediana PFS u tych pacjentów wyniosła 12,0 miesięcy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. podczas rozszerzania dawki były małopłytkowość (34%) i niedokrwistość (17%). Zdarzenia dotyczące rogówki odnotowano u 69% pacjentów, z których większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a mediana czasu ich trwania wynosiła 35 dni. GSK2857916 uzyskał oznaczenie terapii przełomowej przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w listopadzie 2017 r. i jest obecnie badany w badaniach klinicznych w połączeniu z terapiami IMiD w leczeniu pacjentów z RRMM .

Inne ADC anty-CBCMA w rozwoju klinicznym

Inne ADC anty-CBCMA w rozwoju klinicznym obejmują HDP-101 (przeciwciało anty-CBCMA skoniugowane z inhibitorem polimerazy RNA II – amanityną), który może zapewnić silną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z delecją 17p ze względu na zmniejszoną ekspresję podjednostki A polimerazy RNA II u tych pacjentów, oraz MEDI2228, mAb anty-CBCMA sprzężony z PBD tesiryną za pośrednictwem rozszczepialnego łącznika.

Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) – terapia zmodyfikowanymi komórkami T

Komórki T CAR są genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T, które wyrażają CAR skierowany przeciwko konkretnemu TAA, który po związaniu inicjuje aktywację komórek T w sposób niezależny od ludzkiego antygenu leukocytów (ryc. 3). Te konstrukty CAR składają się z ukierunkowanych na TAA scFv (zwykle murine lub human) połączonych z wewnątrzkomórkową domeną sygnałową CD3ζ wraz z domenami kostymulującymi (np. CD28, OX40, 4-1BB) za pomocą przekładki zewnątrzkomórkowej i domeny transmembranowej. CAR pierwszej generacji zawierały tylko domenę sygnalizacyjną CD3ζ, ale CAR nowej generacji zawierały wiele domen kostymulujących, aby zwiększyć prawdopodobieństwo proliferacji komórek CAR T . Wykazano, że proliferacja komórek CAR T in vivo koreluje z aktywnością kliniczną i jest często oceniana w badaniach przedklinicznych i klinicznych .

Komórki T CAR są zazwyczaj generowane z autologicznych komórek T pobranych od pacjenta poprzez leukaferezę, zmodyfikowanych do ekspresji CAR i ekspandowanych ex vivo. Podczas gdy komórki CAR T są wytwarzane, pacjenci mogą otrzymywać chemioterapię pomostową w celu utrzymania kontroli choroby, zanim komórki CAR T będą gotowe do ponownego podania pacjentowi. Przed ponowną infuzją ekspandowanych komórek CAR T, większość pacjentów poddawana jest kondycjonującemu schematowi chemioterapii limfodeplecyjnej (np, fludarabina i cyklofosfamid), która zmniejsza poziom endogennych limfocytów, aby stworzyć korzystne środowisko dla ekspansji komórek CAR T, utrzymywania się i późniejszej aktywności

Terapie CAR T-komórkowe anty-CBCMA w rozwoju klinicznym

Kilka terapii CAR T-komórkowych ukierunkowanych na BCMA wykazało skuteczność we wczesnych fazach badań klinicznych (Tabela 3). Chociaż konstrukty dla tych komórek CAR T wykazują pewne podobieństwa, różnią się one zastosowanymi domenami kostymulującymi (np. 4-1BB , CD28 , OX40 ), regionami zawiasowymi (np. CD8 ), domeną transmembranową (np, CD8 , CD28 ), gatunki wykorzystywane do generowania scFvs anty-CBCMA (np. myszy , człowiek , lama ) oraz stosowanie modyfikacji w celu zwiększenia bezpieczeństwa terapii CAR T-komórkowej (np. obcięty receptor naskórkowego czynnika wzrostu lub inne wyłączniki bezpieczeństwa ). Proces generowania terapii CAR T-komórkowej może również znacząco różnić się w zależności od różnych związków, w tym metody transdukcji (retrowirusowa vs lentiwirusowa) oraz pożywki hodowlane stosowane do wzbogacania i stymulacji ex vivo komórek CAR T (np. kulki paramagnetyczne pokryte mAbs anty-CD3/anty-CD28, OKT3, inhibitory kinazy fosfoinozytydu 3). Należy zauważyć, że chociaż większość dotychczasowych terapii CAR T-komórkowych jest transdukowana przy użyciu wektora retrowirusowego lub lentiwirusowego, terapia CAR T-komórkowa P-BCMA-101 jest wytwarzana przy użyciu systemu modyfikacji DNA piggyBacTM i jest jedyną dotychczas terapią CAR T-komórkową ukierunkowaną na BCMA wytwarzaną przy użyciu niewirusowej metody transdukcji

Oprócz różnic w strukturze i sposobie wytwarzania konstruktów komórek CAR T, dotychczasowe projekty badań klinicznych i wyniki różniły się między terapiami CAR T ukierunkowanymi na BCMA, w tym różnice w badanych populacjach pacjentów, dawkowaniu i trwałości komórek CAR T oraz dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa (Tabela 3). Dane kliniczne dla kilku z tych terapii wykazują ORR > 80% u pacjentów z RRMM. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi we wszystkich terapiach są CRS i neurotoksyczność, chociaż częstość występowania, nasilenie i czas do wystąpienia CRS różnią się w zależności od terapii.

bb2121 i bb21217

Terapia CAR T-komórkowa bb2121 była badana u pacjentów z RRMM, u których ekspresja BCMA na komórkach złośliwych wynosiła ≥50%. ORR wyniósł 85% (28/33 pacjentów), a 45% pacjentów uzyskało CR lub sCR, z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 10,9 miesiąca. Mediana PFS wyniosła 11,8 miesiąca. U 16 pacjentów, u których oceniano negatywność MRD, 100% było negatywnych pod względem MRD na poziomie 10-4 komórek lub lepszym, 94% było negatywnych pod względem MRD na poziomie 10-5 komórek lub lepszym, a 19% było negatywnych pod względem MRD na poziomie 10-6 komórek. Z kolei u dwóch pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na bb2121, MRD była dodatnia 1 miesiąc po infuzji. U wszystkich 33 pacjentów wystąpiły działania niepożądane, przy czym u 97% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane stopnia ≥ 3. CRS wystąpiła u 76% pacjentów, w tym CRS stopnia 3 u dwóch pacjentów. Wśród 14 pacjentów, u których wystąpiła neurotoksyczność, u jednego pacjenta wystąpiła neurotoksyczność stopnia 4. 11 dni po infuzji. Na podstawie wczesnych danych klinicznych, bb2121 otrzymał oznaczenie terapii przełomowej od FDA pod koniec 2017 r.

Inny konstrukt komórek CAR T podobny do bb2121, znany jako bb21217, jest również w trakcie badań klinicznych . Te komórki CAR T są hodowane w obecności inhibitora kinazy fosfoinozytydu 3 bb007 ex vivo w celu promowania fenotypu podobnego do pamięci, który, jak się przypuszcza, zwiększa trwałość i siłę działania komórek CAR T. Wśród siedmiu leczonych pacjentów ORR wyniósł 86% (jeden sCR, trzech VGPR i dwóch PR), a wszystkie trzy oceniane odpowiedzi były negatywne pod względem MRD w sekwencjonowaniu następnej generacji. CRS zaobserwowano u 62,5% (5/8) pacjentów, w tym jeden przypadek CRS stopnia 3, któremu towarzyszyła encefalopatia stopnia 4 z objawami zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA badano w badaniu fazy 1 z eskalacją dawki u pacjentów z mierzalnym MM i jednorodną ekspresją BCMA na PC. Wśród 16 pacjentów leczonych dawkami 9 × 106 komórek/kg lub wyższymi ORR wynosił 81% (13/16), a u wszystkich 11 ocenianych pacjentów 2 miesiące po infuzji NIH CAR-BCMA wystąpiła choroba MRD-ujemna, co oceniono za pomocą cytometrii przepływowej szpiku kostnego (granica wykrywalności, 7 × 10-6). Czas trwania odpowiedzi na szpiczaka wynosił od 2 do 51 tygodni, a 6 z 11 pacjentów, którzy byli MRD-negatywni, miało trwającą odpowiedź w ostatniej obserwacji przed publikacją. Toksyczność związana z leczeniem była łagodna przy niższych dawkach (brak CRS stopnia ≥ 3). Jednak toksyczność związana z CRS była znaczna przy najwyższej badanej dawce (9 × 106 komórek/kg), szczególnie u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym, a ogółem 38% pacjentów wymagało wsparcia wazopresyjnego z powodu niedociśnienia. Toksyczności neurologiczne towarzyszące ciężkiej CRS były ograniczone do dezorientacji lub majaczenia, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła encefalopatia i osłabienie mięśniowe zgodne z PN.

FCARH143

FCARH143 jest w pełni ludzką terapią komórkową CAR T ukierunkowaną na BCMA, która jest formułowana w stosunku 1:1 komórek CAR T CD4+ do CD8+ do infuzji i wyraża skrócony niefunkcjonalny ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu, aby pomóc w identyfikacji transdukowanych komórek T. Wstępne wyniki trwającego badania fazy 1 u pacjentów z RRMM wskazują, że leczenie FCARH143 wiązało się z ORR wynoszącym 100% po 28 dniach u 6 ocenianych pacjentów, a wszyscy 6 pacjenci nie mieli wykrywalnych nieprawidłowych PC w szpiku kostnym za pomocą immunohistochemii i cytometrii przepływowej. Wszyscy pacjenci żyli po medianie (zakres) 16 (2-26) tygodni obserwacji. CRS stopnia 2 lub niższego doświadczyło 86% pacjentów i nie zaobserwowano neurotoksyczności.

LCAR-B38M

LCAR-B38M jest podwójną epitopową terapią CAR T-cell skierowaną przeciwko dwóm różnym epitopom BCMA, która była badana w badaniu fazy 1 u pacjentów z RRMM. Leczenie trzema infuzjami LCAR-B38M podawanymi przez 7 dni dało ORR 88% (50/57 pacjentów), w tym 39 CR, trzy VGPR i osiem PR, a wskaźnik negatywności MRD wyniósł 63% (36/57 pacjentów), jak oceniono za pomocą cytometrii przepływowej szpiku kostnego, zdefiniowanej jako <1 komórek nowotworowych na 104 prawidłowe komórki. Po odcięciu danych przed publikacją u 20% pacjentów, którzy uzyskali PR lub lepszy wynik, nastąpiła progresja choroby. Mediana PFS wyniosła 15 miesięcy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3 były leukopenia (30%), trombocytopenia (23%) i podwyższenie aktywności aminotransferaz asparaginianowych (21%). U 90% (51/57) pacjentów wystąpiła CRS o dowolnym nasileniu, w tym u czterech pacjentów (7%) CRS stopnia ≥ 3, a u jednego pacjenta zaobserwowano neurotoksyczność stopnia 1. Podobną skuteczność i bezpieczeństwo obserwowano w dodatkowym badaniu eksploracyjnym LCAR-B38M w oddzielnym ośrodku z udziałem 17 pacjentów z RRMM, niezależnie od tego, czy LCAR-B38M podawano w postaci trzech czy pojedynczej infuzji.

JCARH125

JCARH125 jest w pełni ludzką terapią CAR T-cell z domeną kostymulacyjną 4-1BB, która była badana w wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 u pacjentów z RRMM (EVOLVE). Wśród 44 pacjentów leczonych dawkami 50, 150 lub 450 × 106 komórek ORR wyniósł 82%, a 48% pacjentów osiągnęło VGPR lub więcej. U niektórych pacjentów obserwowano poprawę odpowiedzi w czasie, a sześciu z dziewięciu ocenianych pacjentów miało negatywny wynik MRD w sekwencjonowaniu następnej generacji (zdefiniowany jako ≤1 komórka nowotworowa na 105 prawidłowych komórek) w 29. dniu po infuzji. CRS wystąpiła u 80% pacjentów, a u 9% wystąpiła CRS stopnia ≥ 3. Neurotoksyczność stopnia 1 do 2 i stopnia ≥ 3 wystąpiła odpowiednio u 18 i 7% pacjentów.

MCARH171

MCARH171 to pochodząca od człowieka terapia CAR T-komórkowa z okrojonym systemem bezpieczeństwa EGFR, która była badana w badaniu fazy 1 z eskalacją dawki. U 11 pacjentów ORR wynosił 64% we wszystkich badanych dawkach; u wszystkich pięciu pacjentów, którzy otrzymali wyższe badane dawki (≥450 × 106 komórek), uzyskano obiektywną odpowiedź. Czas trwania odpowiedzi wahał się od 17 do 235 dni, przy czym u trzech z pięciu pacjentów leczonych największymi dawkami odpowiedź była dłuższa niż 6 miesięcy, a u dwóch pacjentów odpowiedź utrzymywała się po 7,5 i 10 miesiącach obserwacji. CRS stopnia 1-2 i stopnia 3 wystąpiły odpowiednio u 40% i 20% pacjentów, odnotowano również jeden przypadek neurotoksyczności stopnia 2 (encefalopatia).

CART-BCMA

CART-BCMA to terapia CAR T-komórkowa z w pełni ludzką scFv z domeną kostymulacyjną 4-1BB, która była badana w otwartym badaniu fazy 1 u pacjentów z RRMM. Dwudziestu pięciu pacjentów było leczonych w trzech kohortach dawek, które różniły się poziomem dawki CART-BCMA i (lub) jednoczesnym podawaniem cyklofosfamidu (Tabela 3). ORR u wszystkich 25 leczonych pacjentów wynosił 48% i był wyższy (55%) u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę (1-5 × 108 komórek CART-BCMA). Mediana (zakres) czasu trwania odpowiedzi wynosiła 124,5 (29-939+) dni. Trzech pacjentów pozostało wolnych od progresji choroby w momencie odcięcia danych, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 502 dni wśród wszystkich leczonych pacjentów. AE stopnia 3 lub wyższego zaobserwowano u 96% (24/25) pacjentów, niezależnie od przypisania do leku badanego. CRS obserwowano u 88% pacjentów (u 32% w stopniu 3 lub 4), a u 32% pacjentów wystąpiła neurotoksyczność (w tym 3 przypadki encefalopatii w stopniu 3-4).

.