Badanie ALLHAT: wyniki i implikacje kliniczne

Wprowadzenie

Opublikowane właśnie badanie Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT),1 jest największym z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych. Pod auspicjami National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) objęto nim ponad 40 000 chorych na nadciśnienie tętnicze z grupy dużego ryzyka (w wieku 55 lat lub starszych), których obserwowano przez 5 lat (z wyjątkiem ramienia leczenia doksazosyną, które przerwano przedwcześnie z powodu częstszego występowania niewydolności serca).2 Obejmowało ono 33 357 pacjentów, których randomizowano do leczenia, w tym chlortalidonem w dawce 12,5-25,0 mg/dobę (n = 15 255), amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/dobę (n = 9048) i lisinoprilem w dawce 10-40 mg/dobę (n = 9054). Dawki tych leków zwiększano do momentu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego < 140/90 mmHg. Ponadto do leczenia podstawowego można było dodać inne leki, takie jak atenolol (25-100 mg/dobę), rezerpinę (0,1-0,2 mg/dobę) lub klonidynę (0,1-0,3 mg bid), według uznania badacza. Można również dodać hydralazynę w dawce 25-100 mg na dobę jako lek stopnia 3. Wstępnie określonym pierwotnym wynikiem badania była śmiertelna choroba wieńcowa lub zawał mięśnia sercowego bez ofiar śmiertelnych łącznie. Drugorzędowe wyniki obejmowały śmiertelność z wszystkich przyczyn, śmiertelny i niezakończony zgonem udar mózgu, chorobę wieńcową, chorobę naczyń obwodowych, niewydolność serca, schyłkową niewydolność nerek i nowotwory. Średni wiek badanej populacji wynosił 67 lat, 47% stanowiły kobiety, 35% stanowili Murzyni, 19% Latynosi, a 36% chorzy na cukrzycę.

Wyniki

Główne wyniki kliniczne tego dużego badania były następujące.

Kilka 60% leczonych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym osiągnęło docelowe ciśnienie tętnicze < 140/90 mmHg, w porównaniu z obecnymi szacunkami wynoszącymi 34%.3 Stało się tak pomimo ograniczeń protokołu dotyczących właściwego połączenia leków, na temat których wypowiem się później.

Nie było różnicy w pierwotnym wyniku połączonego śmiertelnego CHD lub nieśmiertelnego lub śmiertelnego MI, a także drugorzędnych wyników śmiertelności z wszystkich przyczyn, schyłkowej choroby nerek, choroby naczyń obwodowych lub raka, między trzema grupami leczenia.

Amlodipina miała o 38% większą częstość występowania niewydolności serca w porównaniu z chlortalidonem.

Lizinopril miał o 10% większą częstość występowania połączonych CVD, o 15% większą częstość występowania udaru mózgu i o 19% większą częstość występowania HF niż chlortalidon. Dokładne zbadanie wytycznych dotyczących leczenia protokołem może wyjaśnić te początkowo zaskakujące ustalenia. Pacjenci leczeni chlortalidonem mogli otrzymać dodatkowo atenolol, co jest dobrym połączeniem o działaniu addytywnym. To samo dotyczy osób randomizowanych do amlodypiny. Natomiast u osób randomizowanych do lisinoprilu dodanie atenololu nie czyni tego połączenia odpowiednim, ponieważ oba leki działają na układ renina-angiotensyna. Może to być powodem, że skurczowe ciśnienie tętnicze w grupie lisinoprilu było wyższe o 2 mmHg w porównaniu z chlortalidonem przez 5-letni okres obserwacji, co może odpowiadać za większą częstość występowania powikłań.

Lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego za pomocą chlortalidonu można przypisać składowi badanej populacji, która składała się ze starszych pacjentów oraz dużego odsetka pacjentów rasy czarnej (35%) i chorych na cukrzycę (36%), z których wszyscy mają nadciśnienie tętnicze zależne od niskiej reniny i objętości, a którzy lepiej reagują na monoterapię diuretykiem4 lub blokerem kanału wapniowego5 niż inhibitorami ACE. W niedawnym badaniu australijskim, przeprowadzonym w bardziej jednolitej populacji rasy białej, wykazano, że inhibitor ACE enalapril miał podobne działanie przeciwnadciśnieniowe jak hydrochlorotiazyd, ale nieznacznie przewyższał diuretyk w zmniejszaniu chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.6 Połączenie inhibitora ACE z lekiem moczopędnym w małej dawce stanowi doskonałe połączenie i obniża ciśnienie tętnicze u ponad 80% pacjentów7 , a także eliminuje różnice etniczne.

Bloker kanału wapniowego amlodypina okazała się bardzo dobrym lekiem przeciwnadciśnieniowym w monoterapii i nie wiązała się ze zwiększoną chorobowością lub śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych ani ze schyłkową niewydolnością nerek, jak wcześniej donoszono,8 z wyjątkiem większej częstości występowania niewydolności serca. Chociaż to powikłanie mogło być prawdziwe, kryteria rozpoznania niewydolności serca w tym badaniu były bardzo luźne, a obrzęk kostek spowodowany przez amlodypinę mógł być interpretowany jako niewydolność serca przez niektórych badaczy. Badanie przeprowadzono w ruchliwych miejscach prywatnej praktyki lekarskiej, a bliskość nadzoru jest niepewna. Amlodypina miała natomiast korzystny wpływ na częstość występowania udarów mózgu, choć nie było to istotne statystycznie. Podobne wyniki odnotowano wcześniej w odniesieniu do innych blokerów kanału wapniowego.9

Wskazania dla lekarza praktyka

Na podstawie wyników badania ALLHAT ponownie analizuje się diuretyki jako skuteczne i bezpieczne leki podawane w małych dawkach 12,5-25,0 mg/dobę. Leki te zawsze były skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego10 i jako takie były zalecane w raportach JNC, zwłaszcza w ostatnim JNC-7, który opowiada się za stosowaniem diuretyków jako leków preferowanych w początkowym leczeniu nadciśnienia tętniczego, bez istotnych wskazań do stosowania innych leków.3 Diuretyki zostały jednak usunięte ze schematów leczenia przeciwnadciśnieniowego z powodu niektórych słabo kontrolowanych badań, w których obwiniano hipokaliemię jako przyczynę zaburzeń rytmu serca i nagłych zgonów.11,12 Doniesienia te zostały zdyskredytowane przez innych badaczy,13 ale lekarze mieli tendencję do ignorowania tych kolejnych doniesień i nadal wstrzymywali się z ich stosowaniem w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Efektem końcowym była polifarmacja i słaba kontrola ciśnienia tętniczego, mimo że aksjomatem jest, że w każdym schemacie trójlekowym jeden lek powinien być diuretykiem. Częściowym powodem ich wygnania może być niemoc seksualna u mężczyzn i metaboliczne działania niepożądane obserwowane przy większych dawkach,14 lub ich niski koszt, co czyni je mniej atrakcyjnymi komercyjnie. Metaboliczne działania niepożądane w postaci hipokaliemii, hiperurykemii, hiperglikemii i hiperlipidemii są rzadsze i występują w znacznie mniejszej skali, gdy diuretyki są podawane w małych dawkach lub w połączeniu z innymi lekami.15 Diuretyki należy zawsze łączyć z lekami oszczędzającymi potas, takimi jak amiloryd, spironolakton lub triamteren.15 Inne doskonałe połączenia to inhibitor ACE,7,15,16 bloker receptora angiotensyny17 lub beta-adrenolityk.18

Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny są doskonałymi lekami pierwszego lub drugiego wyboru, zwłaszcza w połączeniu z lekiem moczopędnym w małej dawce7,15,16 lub blokerem kanału wapniowego.19,20

Blokery kanału wapniowego są bezpiecznymi i skutecznymi lekami i powinny być stosowane w celu dobrej kontroli ciśnienia tętniczego. Chociaż ich stosowanie powinno być zarezerwowane jako lek drugiego lub trzeciego rzutu, są one również skuteczne jako monoterapia u starszych pacjentów, pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stanie czarnym oraz u pacjentów, którzy nie są w stanie ograniczyć spożycia sodu.5,21

Beta-blokery są doskonałymi lekami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z krążeniem hiperdynamicznym oraz u pacjentów z aktywną chorobą wieńcową lub po zawale serca. Są one również dobrymi lekami w kontrolowaniu arytmii. Leki te dobrze działają w połączeniu z diuretykiem lub blokerem kanału wapniowego, najlepiej dihydropirydyną.15 Nadciśnienie tętnicze jest wynikiem wzajemnego oddziaływania objętości osocza i obwodowego oporu naczyniowego.22,4 U niektórych pacjentów, zwykle rasy czarnej, dominującym mechanizmem jest objętość, podczas gdy u większości białych nadciśnieniowców dominuje opór. Opierając się na tych założeniach, Laragh23 zaproponował, aby w nadciśnieniu zależnym od objętości początkowym leczeniem był lek V (diuretyk), a w nadciśnieniu zależnym od objętości – lek R (inhibitory ACE, ARB), gdy dominującym mechanizmem jest opór naczyń obwodowych. Ostatecznie, ze względu na mechanizmy kontrregulacyjne, lek V będzie wymagał dodania leku R i odwrotnie, lek R będzie wymagał dodania leku V w celu lepszej kontroli ciśnienia tętniczego. Kontrola ciśnienia krwi do celu powinna być siłą przewodnią w leczeniu nadciśnienia tętniczego i powinna być osiągana za pomocą każdej kombinacji leków. W rzeczywistości pacjenci z cięższymi postaciami nadciśnienia tętniczego będą wymagali 2-3 lekowych kombinacji w celu uzyskania dobrej kontroli ciśnienia tętniczego. W tym sensie JNC-73 zaleca stosowanie kombinacji leków jako terapii początkowej w przypadku nadciśnienia tętniczego w stadium 2 (SBP ≥160 mmHg lub DBP ≥100 mmHg), aby uniknąć miareczkowania leków i wielokrotnych wizyt pacjenta.

W ten sposób wahadło powróciło na swoje pierwotne miejsce w odniesieniu do stosowania diuretyków. W obecnych czasach cięć budżetowych i rosnących kosztów opieki zdrowotnej stosowanie diuretyków powinno przynieść pewną ulgę, ponieważ są one niedrogie, skuteczne i bezpieczne.