Bcl3 regulates pro-survival and pro-inflammatory gene expression in cutaneous T-cell lymphoma

Zaawansowane stadia skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL) charakteryzują się nie tylko obniżonym poziomem cytokin prozapalnych, ale także wysoką konstytutywną aktywnością NFκB, która promuje przeżycie komórek i oporność na apoptozę. Zwiększona ekspresja protoonkogenu Bcl3 należącego do rodziny IκB jest związana z patogenezą różnych typów ludzkich nowotworów, jednak funkcja i regulacja Bcl3 w CTCL nie zostały zbadane. Tutaj wykazaliśmy, że Bcl3 ulega wysokiej ekspresji w komórkach CTCL Hut-78 i HH. Supresja poziomu Bcl3 obniża ekspresję genów pro-odżywczych cIAP1 i cIAP2, zmniejsza żywotność komórek i zwiększa apoptozę w CTCL. Co ciekawe, supresja Bcl3 jednocześnie zwiększa ekspresję i uwalnianie cytokin prozapalnych IL-8 i IL-17 w komórkach CTCL. Badania immunoprecypitacji chromatyny wykazały, że Bcl3 reguluje ekspresję genów cIAP1, cIAP2, IL-8 i IL-17 poprzez bezpośrednie wiązanie do ich promotorów. Ekspresja Bcl3 jest regulowana przez bortezomib (BZ), a BZ hamuje rekrutację Bcl3 do jej docelowych promotorów, co skutkuje zmniejszeniem ekspresji cIAP1 i cIAP2, ale zwiększeniem ekspresji IL-8 i IL-17. Ekspresja Bcl3 jest regulowana poprzez wymianę podjednostek NFκB na promotorze Bcl3. W komórkach nie poddanych działaniu BZ, promotor Bcl3 jest zajęty głównie przez heterodimery p65/p50, indukując ekspresję Bcl3; jednakże w komórkach poddanych działaniu BZ, heterodimery p65/50 są zastępowane przez podjednostki p52, co powoduje represję transkrypcji Bcl3. Dane te dostarczają pierwszego wglądu w funkcję i regulację Bcl3 w CTCL i wskazują, że Bcl3 ma ważną rolę pro-survivalową i immunosupresyjną w tych komórkach.

.